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Longtemps considéré comme une pathologie orpheline bénigne dont le traitement reposait essentiellement sur les corticoïdes et la splénectomie, le purpura thrombopénique immunologique (PTI) a bénéficié au cours des dix dernières années d’innovations thérapeutiques réelles. Une meilleure compréhension de sa physiopathologie a permis le développement de nouvelles stratégies de prise en charge basées sur une stimulation de la production des plaquettes par les agents thrombopoïétiques et sur la modulation de la réponse immunitaire, en particulier des lymphocytes B, grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux. Ces dernières années ont également été marquées par une meilleure connaissance de l’épidémiologie et par la prise en compte du retentissement indéniable de la maladie sur la qualité de vie. Ces progrès ont paradoxalement rendu la prise en charge du PTI plus complexe ; il n’existe pas une stratégie consensuelle et univoque car la multiplication des possibilités thérapeutiques rend plus que jamais nécessaire une personnalisation des choix thérapeutiques et un accompagnement du patient en développant des actions d’éducation thérapeutique. Ce numéro d’Horizons Hémato a pour ambition d’aider les cliniciens dans la prise en charge de cette pathologie. En faisant appel à des spécialistes reconnus, y compris pour les aspects pédiatriques de la maladie, dont la plupart appartiennent au réseau du centre de référence des cytopénies auto-immunes, nous espérons que cet objectif sera atteint. Il aurait été cependant dommage de limiter ce numéro à la prise en charge du PTI car même si elles sont beaucoup moins fréquentes, les neutropénies auto-immunes et les anémies hémolytiques auto-immunes sont des pathologies rares dont la prise en charge diagnostique et thérapeutique reste également difficile. Là encore, le recours à des experts reconnus dans ces deux domaines devrait répondre aux attentes des lecteurs. Un grand merci à toutes celles et ceux qui ont accepté avec enthousiasme de participer à la rédaction de ce numéro de la revue qui est maintenant aussi disponible sur l’application Horizons Hémato pour iOS (iPhone et iPad) et Android.Cette version électronique complète la publication papier synthétique ; elle est enrichie par les divers compléments proposés par les auteurs. Bonne lecture, Bertrand GODEAU Coordonnateur du centre de référence des cytopénies auto-immunes de l'adulte bertrand.godeau@hmn.aphp.fr Stéphane CHÈZE Coordinateur du Grand Angle « cytopénies auto-immunes » cheze-s@chu-caen.fr -
L’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques est un traitement qui est actuellement en pleine expansion tant sur le plan national qu’international. Cette augmentation significative de l’activité au décours des dix dernières années est liée essentiellement à l’introduction des conditionnements dits à intensité ou toxicité réduite qui ont permis l’accès à l’allogreffe à des patients de plus en plus âgés, mais également à des patients ayant des comorbidités qui, jusque-là, étaient considérées comme des contre-indications à l’allogreffe. Une autre raison à l’augmentation de cette activité est celle de l’utilisation de donneurs de cellules souches dits alternatifs comme les donneurs volontaires HLA identiques ou encore les donneurs dits haplo identiques, et les sangs de cordons. Malgré le traitement de patients de plus en plus lourds et des pathologies de plus en plus de haut risque, la toxicité liée à la greffe, du moins dans les premiers temps post-allogreffe, a été également nettement diminuée au cours des dix dernières années. Une grande part de cette diminution des toxicités est liée à la mise au point de protocoles de traitements de support de plus en plus efficaces, mais aussi à l’utilisation d’agents thérapeutiques dont le profil de toxicité est très favorable. Ce numéro de la revue Horizons Hémato consacre un dossier visant à faire le point sur l’état actuel et les développements attendus grâce à l’utilisation de nouveaux agents thérapeutiques dont un grand nombre est déjà utilisé en dehors du contexte de l’allogreffe. Les différents articles ont été élaborés avec un grand soin par des spécialistes confirmés dans leur domaine, mais également grâce à des collègues plus jeunes qui ont fourni un effort remarquable de synthèse. Les différents thèmes abordés dans ce « Grand Angle » permettront certainement de fournir aux investigateurs impliqués dans ce domaine des informations précises pour mieux comprendre les enjeux et donc d’identifier les besoins et les domaines de recherche à développer. Bonne lecture, Pr. Mohamad MOHTY -
Le numéro 3 d’Horizons Hémato nous propose de faire un tour d’horizon complet sur la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC), la leucémie la plus fréquente des pays de l’Ouest (4000 nouveaux cas incidents en France en 2011). Le « Grand angle », de ce fait, aborde la pathologie sous ses multiples facettes, allant des aspects parfois méconnus épidémiologiques ou plus fondamentaux à une prise en charge thérapeutique adaptée à chaque patient, sans oublier les nombreux aspects novateurs (drogues de mieux en mieux ciblées) permettant à l’ensemble de la collectivité médicale scientifique et à tous nos patients de nourrir des espoirs de guérison chez les sujets jeunes ou d’amélioration de la qualité de vie chez les patients plus âgés présentant parfois des comorbidités. Les groupes scientifiques doivent promouvoir l’amélioration des connaissances de la maladie. La mise en place récente de l’Intergroupe illustre notre volonté affirmée de mutualiser l’ensemble de nos compétences et de nos moyens. Le dynamisme de ce groupe représenté par notre présidente Véronique Leblond et nos présidents du Conseil Scientifique, Alain Delmer et Pierre Feugier, permet la mise en place sur tout le territoire de nombreux essais cliniques nationaux voire internationaux. Les projets multiples portés et soutenus par l’association des patients SILLC, en coordination avec nos tutelles institutionnelles et scientifiques, illustrent aussi la place prédominante que nous accordons tous aux patients. Enfin, les publications scientifiques consacrées à la LLC et indexées dans PubMed (une seule en 1949 et 872 en 2011) illustrent l’intérêt croissant de la collectivité médicale à cette hémopathie maligne. Nous sommes aussi fiers que la France soit dans le top 5 des publications. Je remercie l’ensemble des auteurs, qui ont fait preuve d’une grande pédagogie et qui ont tous contribué à la réussite de ce numéro de très grande qualité. Tous les aspects de la maladie ont été regardés et traités avec beaucoup d’attention, même si certains aspects, en particulier le point de vue de l’infirmière ont été omis uniquement pour des raisons organisationnelles. La mise en place d’un Fond de dotation « Force Hémato » nous permettra de développer et structurer la recherche clinique et fondamentale et de mettre en place de façon organisée des thèques. La LLC, nous l’espérons, sera reconnue comme une grande cause nationale dans les prochaines années. Pr Xavier Troussard Hématologie, CHU Côte de Nacre, Caen Coordinateur du Grand Angle -
La leucémie lymphoïde chronique en 2016 : beaucoup de questions encore sans réponse Un nouvel horizon pour la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) au sens propre et au sens figuré ! Ce nouveau numéro consacré à cette hémopathie en est la preuve. Depuis plusieurs années de nouveaux concepts biologiques ont émergé grâce à l évolution des techniques de séquençage avec la notion d’évolution clonale qui est observée maintenant dans la majorité des hémopathies et qui doit être prise en considération pour la prise en charge thérapeutique. Le microenvironnement et l’importance de la réponse immunitaire anti tumorale avec la notion d’« immune check points » sont de nouvelles cibles thérapeutiques qui doivent être développées. La question posée le plus en plus par nos patients est la possibilité de leur offrir un traitement « sans chimiothérapie » ? L’offre existe maintenant et va augmenter au cours du temps avec l’arrivée de nouveaux inhibiteurs du BCR, de nouveaux anticorps monoclonaux dont les bispécifiques, les inhibiteurs de bcl2, les CART T cells. Sommes-nous près à abandonner notre sacro sainte immunothérapie pour tous les patients ? Sommes-nous prêts à ne plus allogreffer les patients les plus graves ? Sommes-nous prêts à revoir avec ces nouvelles drogues nos critères de réponse en particulier la notion de maladie résiduelle indétectable qui garantissait une survie sans progression longue et également une survie globale meilleure ? Sommes-nous prêts à traiter nos patients « jusqu’à progression » avec des drogues dont la toxicité au long cours n’est pas bien connue et que nous ne savons pas pour le moment monitorer car pas de dosage de routine donc pas d’adaptation possible si toxicité ou inefficacité. Sommes-nous prêts à revoir nos organisations qui d’hospitalocentrées deviennent « hospitalo-guidées » pour une prise en charge la plus optimale des patients en ambulatoire sous voie orale ? Toutes ces questions vont être posées dans ce numéro d’Horizon Hémato, beaucoup resterons sans réponse laissant un champ d’investigation passionnant pour les jeunes collègues travaillant au sein du groupe FILO qui j’espère y répondront grâce à des essais thérapeutiques ou médico-économiques bien menés et innovants. Pr Véronique LEBLOND, Présidente du FILO, Paris veronique.leblond@aphp.fr -
Les lymphomes T périphériques constituent 10 % de tous les lymphomes non-hodgkiniens avec 1 400 cas incidents en France en 2012. Ces sont des maladies caractérisées par leur hétérogénéité histologique et biologique ainsi que par l’absence des thérapeutiques efficaces. Longtemps oubliés des progrès biologiques et thérapeutiques dont ont bénéficié les lymphomes B, les LTP prennent actuellement une place plus importante dans les avancées biologiques et thérapeutiques de ces dernières années. Vu la rareté et la complexité de cette pathologie, il est indispensable que nous veillons à ce que tout patient atteint de LTP puisse participer aux études clinico-biologiques en cours ou futures, qu’elles soient interventionnelles ou cognitives. Dans ce numéro d’Horizons Hémato dont le « Grand Angle » est dédié aux lymphomes T périphériques ganglionnaires, nos experts abordent plusieurs facettes de cette pathologie. Après un bref aperçu sur le LYSA et le fonctionnement de la sous-commission des lymphomes T, Philippe Gaulard traite brièvement la classification histologique et l’hétérogénéité de LTP ; Laurence de Leval aborde les nouvelles connaissances en matière de biologie de LTP auxquelles elle a beaucoup contribué. Richard Delarue, Rémy Gressin et Olivier Tournilhac discutent les aspects thérapeutiques et les nouvelles molécules utilisées dans cette pathologie ; et Christian Gisselbrecht nous délivre sa vision sur les perspectives futures de la prise en charge de ces pathologies. Bonne lecture ! Gandhi DAMAJ Coordinateur du Grand Angle « Lymphomes T périphériques ». Service d’H.matologie et de Th.rapie Cellulaire. CHU d’Amiens. damaj.gandhi@chu-amiens.fr -
Les SMD restent, comme le rappelle Céline Berthon, une pathologie du sujet âgé dont l’origine est le plus souvent inconnue, à part le cas des SMD secondaires à une chimio- ou radiothérapie, qui sont particulièrement graves. Thomas Cluzeau et Raphaël Itzykson détaillent les progrès très récents en matière de physiopathologie des SMD, avec notamment des mutations de gènes impliqués dans l’épigénétique ou dans l’épissage génique, l’haplo-insuffisance pour certains gènes, un possible rôle du micro-environnement pour expliquer l’apoptose excessive des précurseurs aux stades précoces de la maladie, puis l’évolution en forme de haut risque voire en LAM. Emmanuel Gyan nous rappelle ensuite que le diagnostic de SMD repose toujours sur l’hémogramme (montrant des cytopénies) et un examen attentif du myélogramme (montrant une dysmyélopoïèse +/- un excès de blastes). La classification actuellement en cours est celle de l'OMS version 2008. Le caryotype médullaire a surtout un intérêt pronostique et, joint aux cytopénies et au pourcentage de blastes médullaires, constitue le score IPSS servant, comme le souligne Sophie Dimicoli, de guide actuel au traitement. Ce score IPSS a été récemment mis à jour (R-IPSS), et les facteurs pronostiques s’enrichissent avec la recherche de mutations géniques somatiques, d’une myélofibrose et peut-être de l’immunophénotype des cellules myéloïdes. Le seul traitement curatif des SMD, comme le rappelle Marie Robin, est l’allogreffe de cellules souches, que toutefois seule une minorité des patients peut recevoir. Pour les autres, Thomas Prébet détaille les bénéfices importants en termes de survie apportés par les hypométhylants, particulièrement l’azacycitidine. Pour les SMD de faible risque, Lionel Adès souligne le fait que le traitement de l’anémie ne fait plus seulement appel aux transfusions, mais aussi à l'EPO, au lénalidomide, et en seconde ligne aux hypométhylants et parfois au traitement immunosuppresseur. Enfin, Thorsten Braun décrit la LMMC, aux confins du SMD et du SMP, qui peut bénéficier de l’allogreffe et sans doute aussi des hypométhylants. Les progrès thérapeutiques ne peuvent venir que d’essais thérapeutiques bien menés. Le Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM) essaie, comme le souligne Fatiha Chermat, de mener de tels essais dans les SMD. Par ailleurs, le rôle des associations de patients comme Connaître et Combattre les Myélodysplasies (CCM) est, comme le décrit Patrick Festy, très important dans la prise en charge de ces maladies chroniques. Pierre FENAUX Coordinateur du Grand Angle « Myélodysplasies ». Service hématologie seniors, Hôpital St-Louis (AP-HP) et université Paris 7. Professeur d'hématologie (Paris 7). président du Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). pierre.fenaux@sls.aphp.fr -
Ce numéro d'Horizons Hémato nous propose de faire un tour d’horizon complet sur la leucémie aiguë myéloblastique (LAM) de l’adulte et de l’enfant. Le pronostic de cette pathologie a vu des améliorations, ces dernières décennies, surtout chez les sujets « jeunes » âgés de moins de 60 ans, mais ne s’est que peu amélioré chez les sujets plus âgés. Ces progrès ont été accomplis autant grâce aux traitements de supports que par les thérapeutiques antitumorales. Le traitement de référence des leucémies aiguës myéloblastiques est resté le même depuis de nombreuses années combinant une anthracycline et de la cytarabine à différentes posologies, suivie d’une phase de consolidation incluant souvent une allogreffe. Depuis quelques années cette maladie hétérogène a bénéficié de nouvelles connaissances, en particulier au niveau génétique, ce qui a permis d’affiner le pronostic de cette hémopathie, permettant d’adapter l’intensité des traitements en particulier les indications d’allogreffe, d’apprécier le taux de maladie résiduelle, par exemple par la quantification de NPM1, et dans certains cas de déboucher sur des thérapeutiques ciblées, par l’administration d’inhibiteurs de Flt3. Le Mylotarg®, un anticorps anti-CD33 couplé à de la calichéamycine, qui après avoir failli être retiré du marché, semble être en sursis et peut-être mieux suite à plusieurs études randomisées de phase III montrant sa supériorité par rapport au traitement standard, au moins dans les LAM sans facteurs pronostiques péjoratifs. Des progrès ont été faits aussi au niveau de la réalisation des allogreffes, permettant ainsi de proposer cette stratégie thérapeutique à des patients jusque-là non éligibles grâce au recours aux donneurs alternatifs et aux conditionnements à intensité réduite chez des patients âgés. Tous ces différents thèmes sont développés dans ce numéro d’Horizons Hémato qui a pour objectif de faire le point sur cette pathologie au niveau biologique et thérapeutique. Un grand merci à toutes celles et ceux qui ont participé à la rédaction de ce numéro consacré aux LAM. OLLIVIER LEGRAND Hôpital Saint-Antoine, service d'hématologie clinique ollivier.legrand@sat.aphp.fr -
Alors que la Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL) est une hémopathie rare, un groupe d'hématologues motivés a su susciter des intérêts particuliers sur cette pathologie et attirer d'autres hématologues au sein d'un groupe coopérateur dont son nom a une symbolique évidente : le GRAALL. « Toujours améliorer le pronostic de cette hémopathie maligne tout en diminuant la toxicité de son traitement » est le « leitmotiv » du conseil scientifique du GRAAL. En effet, son traitement peut être assimilé à une oeuvre musicale, tant sa forme et sa structure sont subtiles voire compliquées (induction, blocs de consolidation, réinduction, nouveaux blocs de consolidation, rattrapage, allogreffe, entretien, etc.), avec des vrais tempos rapides (enchaînement rapide des différentes parties), avec une écriture selon une méthodologie adéquate (clignotants pronostiques revisités) mais avec encore un nombre trop limité d'instruments (une dizaine de drogues) mais qui s'enrichit aujourd'hui (anticorps bispécifiques, CAR T cell, nélarabine, ITK, etc.). J'ai pu personnellement orchestrer une oeuvre : la prise en charge des lymphomes lymphoblastiques. Alors jeune chef d'orchestre, toutes les voix constituant le GRAALL et le LYSA, m'ont fait confiance, qu'elles soient sopranos, ténors, barytons. Je les en remercie. J'ai proposé, pour ce Grand Angle « LAL », plusieurs voix qui semblent toutes s'accorder. De la biologie, du traitement, à la prise en charge des toxicités spécifiques de l'asparginase par exemple, vous trouverez une revue synthétique du sujet. Je remercie vivement tous les auteurs et je vous souhaite une bonne lecture ! -
Nous avons beaucoup appris des lymphomes B diffus à grandes cellules ces dernières années. Nous sommes capables de reconnaître différentes entités définies par leur aspect anatomopathologique ou par les voies qui les caractérisent. Des nombreuses altérations génomiques ont été mises en évidence par le séquençage à haut débit dans ces entités qui ouvrent l’espoir de nouveaux traitements. L’association du rituximab à la chimiothérapie a permis de guérir la grande majorité des jeunes patients et près de la moitié des plus vieux. La TEP a amélioré l’évaluation initiale et celle de la réponse au traitement, elle permet l’adaptation de certains traitements. Nos efforts futurs devront se porter sur la caractérisation complexe de la maladie au niveau génomique, transcriptionnel, épigénétique, protéomique et environnemental. L’accès de prélèvements aux plateformes d’analyse sera donc crucial pour permettre ces progrès et pour déterminer les voies sur lesquelles des combinaisons de traitements personnalisés pourront agir. L’identification d’anomalies présentes dans l’ADN circulant de nos malades sera probablement un outil de diagnostic et de suivi très utile. L’amélioration des thérapeutiques devra porter plus particulièrement sur les patients à haut risque de maladie réfractaire ou de rechute précoce comme, par exemple, celles dans lesquelles MYC est impliqué mais aussi sur les populations plus fragiles et plus âgées chez lesquelles des traitements mieux ciblés et moins toxiques seront plus rapidement développés. Les groupes coopérateurs comme le LYSA devront jouer un rôle majeur dans une réflexion globale de l’appréhension de la maladie, dans la diffusion des connaissances et des prises en charge, dans la mise à disposition des échantillons et de leur analyse. Ce sont ces interrogations et ces espoirs qui sont développés dans ce numéro d’Horizons Hémato consacré aux lymphomes B diffus à grandes cellules. Bonne lecture !
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