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C'est avec un grand plaisir que nous vous proposons ce "Grand Angle" d'Horizons Hémato spécifiquement dédié aux pathologies constitutionnelles de l'érythropoïèse et du globule rouge. Le dernier "Grand Angle"sur cette thématique remonte à septembre 2018, et il est grand temps de faire le point dans un domaine où les innovations ont été nombreuses, permettant aujourd'hui de disposer de solutions thérapeutiques qui manquaient jusqu'ici. Le besoin médical est immense : dans le domaine des hémoglobinopathies, il faut rappeler qu'en Afrique subsaharienne, les syndromes drépanocytaires majeurs concernent près de 2% des naissances et la mortalité est encore très lourde, plus de 50%, avant l'âge de 5 ans. En France, ce sont plus de 20 000 patients qui sont suivis pour drépanocytose, avec des spécificités de prise en charge, notamment transfusionnelle, comme le détaillera le Dr Floch. Après une stagnation dans l'arsenal thérapeutique, aujourd'hui les choses changent et le Pr de Montalembert nous présentera les traitements innovants, y compris la thérapie génique dont les résultats prometteurs ont permis une obtention d'autorisation de la FDA et de l'EMA. Les syndromes thalassémiques bénéficient également de ces avancées et la France s'est structurée par la création d'un registre dédié, NaThalY, que nous présentera le Pr Badens, outil indispensable pour la recherche clinique et épidémiologique. Les enzymopathies érythrocytaires ne sont pas en reste, avec le développement et la mise à disposition en accès précoce d'un activateur allostérique de la Pyruvate Kinase érythrocytaire permettant une réponse érythroïde chez plus de 40% des patients, comme nous l'expliquera le Dr Willaume. Dans le domaine des membranopathies, le Dr Guitton nous rappellera les principes diagnostiques et thérapeutiques de la sphérocytose héréditaire, la plus fréquente des hémolyses constitutionnelles dans les populations caucasiennes, qui a fait l'objet d'un PNDS récent. La xérocytose héréditaire est plus rare, mais attire l'attention depuis le prix Nobel attribué à Ardem Patapoutian en 2021 pour ses travaux sur PIEZO1, muté dans 90% des cas de xérocytose. La publication de larges séries, donc celle de 126 patients, décrites par le Dr Picard, permet de mieux connaitre cette pathologie, contre-indication classique à la splénectomie. Ce "Grand Angle" est également l'occasion de faire le point sur le diagnostic et la prise en charge d'une maladie rare, l'anémie de Blackfan-Diamond, qui a bénéficié ces dernières années d'avancées majeures dans le domaine de la génétique et de la physiopathologie, comme nous le présentera le Pr Da Costa. Enfin, à l'autre extrémité du spectre de la pathologie érythrocytaire, les polyglobulies représentent des motifs fréquents de consultation, le Pr Girodon nous rappellera les différentes étapes de la stratégie diagnostique, depuis la recherche d'une néoplasie myéloproliférative jusqu'au bilan génétique à la recherche de causes constitutionnelles rares. Au nom de tous les auteurs et de notre groupe coopérateur, le Club du Globule Rouge et du Fer, j'espère que ce "Grand Angle" vous passionnera et saura vous convaincre du dynamisme de cette thématique, de ses enjeux et de l'importance de son ancrage au sein de l'Hématologie française. Pr Loïc GARCON, Amiens. Coordinateur du "Grand Angle" Garcon.Loic@chu-amiens.fr -
Les Néoplasmes Myéloprolifératifs : un paradigme de la médecine de précision. Il y a cinq ans nous vous proposions un numéro très détaillé consacré aux syndromes myéloprolifératifs (SMP) désormais dénommés Néoplasmes MyéloProlifératifs (NMP). À l’époque nos esprits résonnaient encore de la découverte des mutations de JAK2, MPL puis de TET2 dans les SMP dits « classiques » ou encore de l’apparition des inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde génération et des premiers essais d’arrêt de traitement dans la leucémie myéloïde chronique. Depuis lors les connaissances se sont encore enrichies donnant naissance à une nouvelle version de la classification OMS qui intègre toujours plus de critères histologiques et de données génétiques (mutations des gènes de la calréticuline, des protéines des complexes d’épissages, des régulateurs épigénétiques, découverte de nouveaux gènes de prédisposition). Cette nouvelle classification qui revisite jusqu’à la définition même de la polyglobulie de Vaquez permet aussi de mieux préciser les contours parfois flous dans nos esprits des néoplasies mixtes myélodysplasiques/myéloprolifératives. Les laboratoires de biologie moléculaire ont un rôle déterminant dans la caractérisation de ces hémopathies myéloïdes chroniques dont nous commençons à entrevoir la réelle complexité grâce notamment à l’étude ciblée de panels de gènes. Certains de ces gènes mutés constituent d’ores-et-déjà des cibles thérapeutiques « actionnables » (JAK2, CALR, CSF3R, KIT,..), d’autres le deviendront rapidement (IDH1/2, splicéosome), rappelant l’intérêt majeur des essais thérapeutiques dans l’amélioration continue du pronostic de ces hémopathies pour lesquelles les données épidémiologiques font parfois cruellement défaut. [...] Bonne lecture ! Dr Christophe Marzac Coordinateur du "Grand Angle" Rédacteur en chef adjoint christophe.marzac@gustaveroussy.fr -
La maladie rare est définie par une prévalence de 1 sur 2 000. En France, ces maladies touchent plus de 3 millions de personnes avec plus de 8 000 maladies identifiées à ce jour. La France est un leader européen de par son engagement pour l’amélioration de la prise en charge de ces maladies. Sous l’impulsion du Ministère de la santé, deux plans nationaux maladies rares « PNMR » ont d’ores et déjà étaient mis en place : Le PNMR 1 2005-2008 a labellisé 131 centres de référence maladies rares « CRMR » associés à 501 centres de compétences « CCMR » permettant d’assurer la prise en charge et le suivi des patients au plus proche de leur domicile, en lien avec les associations de patients. Les CRMR ont 5 missions : - la coordination et l’animation de son réseau en organisant entre autre des journées nationales scientifiques ; - l’expertise clinique à travers des réunions de concertation pluridisciplinaire « RCP », l’élaboration de recommandations et de protocoles nationaux de diagnostic et de soins « PNDS » et le recueil épidémiologique ; - le recours en assurant une prise en charge pluridisciplinaire et pluriprofessionnelle diagnostique, thérapeutique et de suivi ; - la recherche translationnelle, clinique ou organisationnelle contribuant à la reconnaissance de son expertise ; - l’enseignement et la formation des professionnels de la santé. Le PNMR 2 2011-2014, prolongé jusqu’en 2016, a renforcé les liens entre les différents acteurs de la prise en charge en les intégrant dans un seul et même réseau, sur un champ large et cohérent de maladies rares soit proches dans leurs manifestations, leurs conséquences ou leur prise en charge, soit responsables d’une atteinte d’un même organe ou système. Ces réseaux, appelés filières de santé maladies rares « FSMR » ont pour missions d’animer et de coordonner les actions entre CRMR, CCMR, laboratoires de recherche et/ou diagnostic et associations de patients en partenariat avec les sociétés savantes afin d’instaurer des synergies sur des problématiques transversales (amélioration du soin, développement de la recherche, la communication et la formation). En 2014, 23 FSMR ont été labellisées par le Ministère de la santé, dont MaRIH pour les maladies rares immuno-hématologiques. Un troisième plan est actuellement en cours d’élaboration afin de consolider les efforts entrepris par ces deux premiers et un nouvel appel à projets visant la relabellisation ou la création de nouveaux CRMR est ouverte aux candidatures jusqu’au 26 janvier 2017. Au travers de ces différents plans, la France reste un leader européen de la prise en charge des maladies rares. Récemment, les réseaux européens maladies rares créés l’ont été sur le modèle des filières de santé illustrant une nouvelle fois le rôle innovant de notre pays dans ce domaine. La filière de santé maladie rare MaRIH regroupe 12 centres de références qui postulent tous à leur relabélisation et appartient au réseau EuroBloodNet récemment créé, l’ensemble permettant d’apporter à nos patients une prise en charge clinique de tout premier plan, une recherche de grande qualité et une formation des plus jeunes que beaucoup nous envie. Bonne lecture à tous ! Régis PEFFAULT DE LA TOUR Coordinateur du Grand Angle "La filière MaRiH" Hôpital Saint- Louis, AP-HP, Paris. regis.peffaultdelatour@aphp.fr -
Les pathologies hémorragiques constitutionnelles de l’hémostase sont rares, mais variées. Au-delà des aspects diagnostiques partant de la symptomatologie commune mais très polymorphe qu’est le syndrome hémorragique, elles ouvrent des champs très divers. Compte tenu de l’histoire, ces pathologies sont rarement prises en charge directement dans les services d’hématologie clinique et les centres de traitement de maladies hémorragiques sont le plus souvent rattachés à des laboratoires spécialisés en hémostase, mais aussi à des services de pédiatrie, de médecine interne… Un laboratoire d’hématologie biologique, et plus spécifiquement de biologie spécialisée de l’hémostase, reste la colonne vertébrale indispensable à toute structure de prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces maladies. L’hémostase clinique est en effet le prototype d’une discipline transversale clinico-biologique, où la séparation entre clinique et biologique est artificielle et dénuée se sens. Nous avons voulu dans ce numéro, donner un aperçu des différentes problématiques et faire apparaître la diversité clinique, biologique, génétique, diagnostique de ces pathologies. L’arrivée de technologies nouvelles, biologiques, génétiques, thérapeutiques, la modification phénotypique qu’on peut attendre de la présentation de la maladie, liée aux modifications des stratégies thérapeutiques de l’hémophilie au cours des deux dernières décennies vont certainement bouleverser les approches dans les 5 à 10 ans à venir. La situation décrite est celle de 2015, dans une spécialité qui constitue donc une niche en pleine évolution dans le monde de l’hématologie. Enfin, un grand merci à tous les auteurs qui, chacun sousun angle particulier, ont accepté de participer à ce numéro. Thierry LAMBERT Coordinateur du Grand Format « hémophilie et maladies hémorragiques constitutionnelles ». Centre de Référence pour le Traitement des Hémophiles, Le Kremlin-Bicêtre. thierry.lambert@aphp.fr -
C’est en 1951 que, William Dameshek, émet l’hypothèse essentielle (TE) et la myélofibrose primaire (MFP) sont des hémopathies étroitement apparentées avec à leur origine un stimulus commun. À l'origine appelées syndromes myéloprolifératifs (SMP), elles ont été renommées néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) mais cette terminologie n'est pas adaptée à la modélisation et aux formes familiales. Pour ces raisons, cette nomenclature n'est pas adoptée de façon universelle. La description en 2005 de la mutation activatrice V617F du gène codant pour JAK2 (Janus Kinase 2), une tyrosine kinase impliquée dans la signalisation de nombreux récepteurs de cytokines dont ceux de l’érythropoïétine de la thrombopoïétine et des cytokines de la lignée granuleuse, a fourni une explication aux similitudes cliniques et évolutives de ces 3 hémopathies. En effet au moins 95 % des PV, 50 à 60 % des TE et des MFP présentent la mutation V617F. D’autres mutations plus rares ont été décrites et toutes induisent une dérégulation du signal induit par les récepteurs aux cytokines avec une activation constitutive de JAK2 et un rôle important de l’activation des STAT, dont STAT5, dans leur pathogénie. Cependant il reste à démontrer que ceci est également vrai dans les TE et les MFP sans mutation de signalisation identifiée. Cette découverte a ouvert le champ à une recherche très active, aussi bien fondamentale que clinique. Une première conséquence a été en 2008 la modification des algorithmes diagnostiques recommandés par l’Organisation Mondiale de la Santé et l’intégration de la mutation V617F de JAK2 dans les critères majeurs. Un autre aspect encore incomplètement compris est comment une mutation unique (V617F) peut donner trois pathologies différentes. Il existe trois grandes hypothèses qui ne sont pas antinomiques. Dans la première c’est le niveau de signalisation voire son type qui définit la maladie. L’un des déterminants majeurs est la présence ou non d’un clone homozygote survenu à la suite d’une recombinaison mitotique du clone hétérozygote et qui entraîne une dominance clonale. Cet aspect du point de vue pratique se traduit par la charge allélique plus forte dans les MF secondaires que dans les PV et plus forte dans les PV que dans les TE. La seconde hypothèse souligne l’importancede déterminants génétiques constitutionnels qui vont intervenir dans la signalisation de V617F. Enfin ces dernières années de nombreux arguments ont été apportés en faveur de l’existence d’autres mutations acquises portant soit sur des régulateurs de l’épigénétique, soit sur des gènes impliqués dans l’épissage qui seraient responsables de l’hétérogénéité des néoplasmes myéloprolifératifs. Ceci est particulièrement bien démontré dans les myélofibroses primaires, mais beaucoup moins évident dans les PV, les TE et les myélofibroses secondaires. La découverte de ces nombreuses autres mutations non impliquées dans la signalisation a mis en évidence une plus grande complexité dans la physiopathologie des NPM qu’attendue et en font des maladies beaucoup plus complexes que la LMC. Surtout ces données font que la théorie initiale de W. Dameshek ne représente qu’une partie de la réalité et que les NPM doivent être plus vus comme une continuité avec les autres hémopathies malignes comme les SMP/SMD, les SMD voire les LAM. Cette continuité en fait donc des maladies particulièrement attractives pour comprendre l’oncogenèse des hémopathies malignes et également pour développer de nouveaux traitements. Ces cinq dernières années ont vu des changements thérapeutiques profonds basés sur l’utilisation de l’Interféron-alpha et sur des inhibiteurs de JAK2. On peut penser que ces nouvelles approches thérapeutiques n’en sont qu’à leur début et évolueront lorsqu’on progressera à la fois dans la compréhension des modifications engendrées dans la structure de JAK2 par les mutations et dans le rôle des autres mutations dans la physiopathologie de ces maladies. Nous avons essayé, dans ce numéro d’Horizons Hémato consacré aux SMP, d’aller des aspects fondamentaux à la pratique. Merci à toutes celles et ceux qui ont participé à la rédaction de ces articles très riches et nous espérons que les lecteurs prendront conscience du vaste champ de recherche qui s’ouvre dans ces pathologies Ce numéro de la revue coïncide avec le lancement de l’application Horizons Hémato. L’ampleur des informations apportées par la totalité des articles va permettre une publication papier synthétique, enrichie par les divers compléments postés sur l’application. Nous vous souhaitons une très bonne lecture, Nicole CASADEVALL Coordinatrice du dossier SMP nicole.casadevall@sat.aphp.fr William VAINCHENKER Président du conseil scientifique du FIM verpre@igr.fr -
Dans ce second volet consacré à la pathologie érythrocytaire notre « Grand Angle » se focalise sur la prise en charge actuelle des surcharges martiales et de la drépanocytose, maladie génétique la plus fréquente sur le territoire français. Les syndromes thalassémiques sont abordés sous l’angle novateur de la thérapie génique, rappelant que la recherche dans ce domaine constitue une source majeure d’espoir pour les patients. La rubrique biologie quant à elle nous éclaire sur l’apport des techniques de cytogénétique moléculaire (CGH-array, SNP-array) appliquées au diagnostic des hémopathies malignes. La rédaction d’Horizons Hémato tient à remercier chaleureusement le Professeur Loïc Garçon ainsi que tous les éminents experts français ici réunis pour leur contribution à ce nouveau numéro. Bonne lecture ! Dr. Christophe Marzac. Rédacteur en chef-adjoint. Gustave Roussy, Villejuif. -
Pendant 40 ans, les progrès thérapeutiques dans le monde de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ont essentiellement été obtenus par une meilleure utilisation des molécules disponibles, une meilleure gestion des soins de support et un élargissement des possibilités de réaliser des greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Nous assistons enfin maintenant à l’émergence de nouvelles molécules qui transforment le pronostic des malades atteints de ces hémopathies. La mise à disposition de ces progrès thérapeutiques se fait en partie par la coopération avec l’industrie pharmaceutique mais aussi grâce à une activité toujours plus intense de nos groupes coopératifs. Nous avons laissé le soin aux plus jeunes des membres du Conseil Scientifique LAM du groupe FILO de présenter ici certaines de ces innovations et de faire le point sur les pratiques et les recommandations concernant les LAM pour notre groupe. Les sujets abordés sont larges, allant de l’épidémiologie aux traitements différenciés des sujets jeunes ou plus âgés, de novo, en rechute ou réfractaires. Sont également présents la recherche de maladie résiduelle ici traitée par l’aspect de son évaluation en cytométrie en flux, un point sur l’allogreffe et les nouveaux médicaments ciblés anti-FLT3 anti-IDH. Un grand merci à tous les auteurs pour leurs contributions remises dans les délais et un immense merci au Professeur Marie-Christine Béné qui, telle la dentelière, avec minutie, a relu l’intégralité de ces manuscrits. Bonne lecture ! Pr Arnaud Pigneux, coordinateur du Grand angle LAM. -
La prise en charge des patients présentant un lymphome de Hodgkin a significativement changé ces 5 dernières années sur la base des résultats de nombreux essais de phase III et de la disponibilité de nouvelles classes thérapeutiques qui ont changé le pronostic des patients en échec de la chimiothérapie et/ou de la radiothérapie. Le LYSA (LYmphoma Study Association) a largement contribué à l’émergence de ces nouvelles données qui ont pour certaines, établi de nouveaux standards de traitement. Le bilan d’extension de la maladie repose sur la TEP même si paradoxalement, la stratification pré-thérapeutique des patients qui guide la stratégie de prise en charge se fait encore actuellement sur des critères très « old school » basés pour les maladies localisées sur un cliché thoracique de face et la VS… De nouvelles métriques TEP telles que le volume métabolique tumoral et la distance des 2 lésions les plus éloignées émergent comme facteurs pronostiques pré-thérapeutiques et pourraient mieux stratifier le risque de la maladie et améliorer les stratégies thérapeutiques adaptées au risque. Les stratégies guidées par la TEP ont modifié les pratiques et sont devenues le standard de prise en charge permettant d’optimiser la balance entre le contrôle de la maladie et le risque immédiat et à long terme de toxicité. Cette amélioration de la balance bénéfice/risque concerne aussi la radiothérapie des formes localisées grâce à une nette réduction des champs de radiothérapie ciblant les seuls ganglions atteints (INRT). Les progrès de la biologie du lymphome de Hodgkin ont encore peu impacté les pratiques thérapeutiques mais permettent d’identifier les formes frontières avec les lymphomes agressifs médiastinaux qui ont intégré la classification WHO définissant l’entité « lymphome de forme frontière du médiastin ». L’exploration des anomalies moléculaires tumorales, difficile à obtenir par analyse de la tumeur en raison de la rareté des cellules tumorales, va être rendue plus accessible grâce à l’analyse de l’ADN tumoral plasmatique permettant une meilleure caractérisation de la tumeur, l’identification des meilleurs candidats aux nouvelles thérapeutiques dès la première ligne, et un suivi du clone tumoral sous traitement en complément de l’imagerie métabolique. Au moment où la combinaison de nouvelles molécules que ce soit le brentuximab vedotin ou les anticorps anti-PD1 à la chimiothérapie, est évaluée dans plusieurs essais randomisés prospectifs, l’enjeu est de savoir si l’utilisation de ces nouvelles molécules en première ligne thérapeutique va remplacer les stratégies actuelles chez tous les patients en supposant que leur efficacité soit au moins équivalente avec une toxicité moindre que la chimiothérapie +/- radiothérapie. Leur place dans le traitement des patients les plus âgés et les plus fragiles reste aussi à déterminer. Le défi médico-économique que représente ces molécules devrait conduire à s’interroger sur la sélection des patients les plus susceptible de répondre à ces stratégies alternatives sur la base de données biologiques et d’imagerie identifiant les patients à très haut risque d’échec de la chimiothérapie conventionnelle. Ces molécules ont actuellement une place majeure chez les patients en situation de rechute et l’efficacité des anti-PD1 en combinaison à la chimiothérapie permettant d’obtenir des taux de réponse complète de l’ordre de 90%, questionnent la pertinence des traitements intensifs suivis d’autogreffe de cellules souches hématopoiétiques (ASCT) chez les patients répondeurs. Des essais sont en cours testant des approches avec traitement de maintenance sans ASCT préalable, et pourraient changer le paradigme du traitement des lymphomes de Hodgkin en rechute. L’ensemble de ces problématiques développées dans ce nouvel opus d’Horizons Hémato dédié au lymphome de Hodgkin a été rédigé par des experts du domaine que je remercie pour leur concision et leur didactisme et qui je l’espère saura alimenter votre curiosité et vos réflexions sur ce lymphome curable chez la grande majorité des patients. Dr René-Olivier CASASNOVAS Coordinateur du "Grand Angle" -
La maladie rare est définie par une prévalence de 1 sur 2 000. En France, ces maladies touchent plus de 3 millions de personnes avec plus de 8 000 maladies identifiées à ce jour. La France est un leader européen de par son engagement pour l'amélioration de la prise en charge de ces maladies. Sous l'impulsion du Ministère de la santé, trois plans nationaux maladies rares « PNMR » ont d'ores et déjà étaient mis en place. Le PNMR 1 2005-2008 a labellisé 131 centres de référence maladies rares « CRMR » associés à 501 centres de compétence « CCMR » permettant d'assurer la prise en charge et le suivi des patients au plus proche de leur domicile, en lien avec les associations de patients. Les CRMR ont 5 missions :- la coordination et l'animation de son réseau en organisant entre autre des journées nationales scientifiques ;
- l'expertise clinique à travers des réunions de concertation pluridisciplinaire « RCP », l'élaboration de recommandations et de protocoles nationaux de diagnostic et de soins « PNDS » et le recueil épidémiologique ;
- le recours en assurant une prise en charge pluridisciplinaire et pluriprofessionnelle diagnostique, thérapeutique et de suivi ;
- la recherche translationnelle, clinique ou organisationnelle contribuant à la reconnaissance de son expertise ;
- l'enseignement et la formation des professionnels de la santé.
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