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La maladie rare est définie par une prévalence de 1 sur 2 000. En France, ces maladies touchent plus de 3 millions de personnes avec plus de 8 000 maladies identifiées à ce jour. La France est un leader européen de par son engagement pour l’amélioration de la prise en charge de ces maladies. Sous l’impulsion du Ministère de la santé, deux plans nationaux maladies rares « PNMR » ont d’ores et déjà étaient mis en place : Le PNMR 1 2005-2008 a labellisé 131 centres de référence maladies rares « CRMR » associés à 501 centres de compétences « CCMR » permettant d’assurer la prise en charge et le suivi des patients au plus proche de leur domicile, en lien avec les associations de patients. Les CRMR ont 5 missions : - la coordination et l’animation de son réseau en organisant entre autre des journées nationales scientifiques ; - l’expertise clinique à travers des réunions de concertation pluridisciplinaire « RCP », l’élaboration de recommandations et de protocoles nationaux de diagnostic et de soins « PNDS » et le recueil épidémiologique ; - le recours en assurant une prise en charge pluridisciplinaire et pluriprofessionnelle diagnostique, thérapeutique et de suivi ; - la recherche translationnelle, clinique ou organisationnelle contribuant à la reconnaissance de son expertise ; - l’enseignement et la formation des professionnels de la santé. Le PNMR 2 2011-2014, prolongé jusqu’en 2016, a renforcé les liens entre les différents acteurs de la prise en charge en les intégrant dans un seul et même réseau, sur un champ large et cohérent de maladies rares soit proches dans leurs manifestations, leurs conséquences ou leur prise en charge, soit responsables d’une atteinte d’un même organe ou système. Ces réseaux, appelés filières de santé maladies rares « FSMR » ont pour missions d’animer et de coordonner les actions entre CRMR, CCMR, laboratoires de recherche et/ou diagnostic et associations de patients en partenariat avec les sociétés savantes afin d’instaurer des synergies sur des problématiques transversales (amélioration du soin, développement de la recherche, la communication et la formation). En 2014, 23 FSMR ont été labellisées par le Ministère de la santé, dont MaRIH pour les maladies rares immuno-hématologiques. Un troisième plan est actuellement en cours d’élaboration afin de consolider les efforts entrepris par ces deux premiers et un nouvel appel à projets visant la relabellisation ou la création de nouveaux CRMR est ouverte aux candidatures jusqu’au 26 janvier 2017. Au travers de ces différents plans, la France reste un leader européen de la prise en charge des maladies rares. Récemment, les réseaux européens maladies rares créés l’ont été sur le modèle des filières de santé illustrant une nouvelle fois le rôle innovant de notre pays dans ce domaine. La filière de santé maladie rare MaRIH regroupe 12 centres de références qui postulent tous à leur relabélisation et appartient au réseau EuroBloodNet récemment créé, l’ensemble permettant d’apporter à nos patients une prise en charge clinique de tout premier plan, une recherche de grande qualité et une formation des plus jeunes que beaucoup nous envie. Bonne lecture à tous ! Régis PEFFAULT DE LA TOUR Coordinateur du Grand Angle "La filière MaRiH" Hôpital Saint- Louis, AP-HP, Paris. regis.peffaultdelatour@aphp.fr -
Une espérance de vie transformée, cinq ITK disponibles, et bientôt encore de nouvelles molécules, un ciblage diagnostique et bientôt thérapeutique de la cellule souche leucémique, un suivi biologique structuré et de plus en plus performant, une puissance thérapeutique telle que le concept d’arrêts de traitements s’impose jusqu’à devenir un nouvel objectif thérapeutique dans la LMC, des recommandations thérapeutiques évoluant vite au gré d’une exigence grandissante de résultats… Comment concilier ces exigences avec la persistance de LMC réfractaires et de transformations, l’instabilité génétique de certaines, les effets secondaires graves émergents, une qualité de vie parfois désastreuse, le manque d’observance aux traitements, l’augmentation de la file active de patients non proportionnelle au nombre d’hématologues les prenant en charge ? Et si une des clefs résidait dans la personnalisation de la prise en charge ? Au sein des recommandations globales, le chemin particulier de chaque patient nécessite une adaptation de prise en charge rendue possible par l’expertise des équipes médicales et paramédicales. Une perte de réponse par manque d’observance est incomparable à une perte de réponse par acquisition de résistances ou par impasse thérapeutique d’origine iatrogène. La première requiert une amélioration du soutien dans le parcours de soins du patient, alors que la seconde nécessite une adaptation spécifique thérapeutique. Les objectifs thérapeutiques se structurent au sein de ce contexte de problématiques multiples et de patients uniques : maintenir l’espérance de vie pour les plus réfractaires, viser et maintenir l’arrêt de traitement pour les meilleurs répondeurs, en évitant pour tous les effets secondaires graves… et quels que soient les types de LMC, maintenir une qualité de vie justifiant tous nos efforts. Tout cela à quel prix ? L'enjeu est peut-être avant tout pharmaco-économique. Ce qui dépasse largement notre champ d'action médical. Aude CHARBONNIER Coordinatrice du Grand Angle « Leucémie myéloïde chronique ». Hématologue, Institut Paoli-Calmettes. charbonniera@ipc.unicancer.fr -
Les pathologies hémorragiques constitutionnelles de l’hémostase sont rares, mais variées. Au-delà des aspects diagnostiques partant de la symptomatologie commune mais très polymorphe qu’est le syndrome hémorragique, elles ouvrent des champs très divers. Compte tenu de l’histoire, ces pathologies sont rarement prises en charge directement dans les services d’hématologie clinique et les centres de traitement de maladies hémorragiques sont le plus souvent rattachés à des laboratoires spécialisés en hémostase, mais aussi à des services de pédiatrie, de médecine interne… Un laboratoire d’hématologie biologique, et plus spécifiquement de biologie spécialisée de l’hémostase, reste la colonne vertébrale indispensable à toute structure de prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces maladies. L’hémostase clinique est en effet le prototype d’une discipline transversale clinico-biologique, où la séparation entre clinique et biologique est artificielle et dénuée se sens. Nous avons voulu dans ce numéro, donner un aperçu des différentes problématiques et faire apparaître la diversité clinique, biologique, génétique, diagnostique de ces pathologies. L’arrivée de technologies nouvelles, biologiques, génétiques, thérapeutiques, la modification phénotypique qu’on peut attendre de la présentation de la maladie, liée aux modifications des stratégies thérapeutiques de l’hémophilie au cours des deux dernières décennies vont certainement bouleverser les approches dans les 5 à 10 ans à venir. La situation décrite est celle de 2015, dans une spécialité qui constitue donc une niche en pleine évolution dans le monde de l’hématologie. Enfin, un grand merci à tous les auteurs qui, chacun sousun angle particulier, ont accepté de participer à ce numéro. Thierry LAMBERT Coordinateur du Grand Format « hémophilie et maladies hémorragiques constitutionnelles ». Centre de Référence pour le Traitement des Hémophiles, Le Kremlin-Bicêtre. thierry.lambert@aphp.fr -
Nous avons beaucoup appris des lymphomes B diffus à grandes cellules ces dernières années. Nous sommes capables de reconnaître différentes entités définies par leur aspect anatomopathologique ou par les voies qui les caractérisent. Des nombreuses altérations génomiques ont été mises en évidence par le séquençage à haut débit dans ces entités qui ouvrent l’espoir de nouveaux traitements. L’association du rituximab à la chimiothérapie a permis de guérir la grande majorité des jeunes patients et près de la moitié des plus vieux. La TEP a amélioré l’évaluation initiale et celle de la réponse au traitement, elle permet l’adaptation de certains traitements. Nos efforts futurs devront se porter sur la caractérisation complexe de la maladie au niveau génomique, transcriptionnel, épigénétique, protéomique et environnemental. L’accès de prélèvements aux plateformes d’analyse sera donc crucial pour permettre ces progrès et pour déterminer les voies sur lesquelles des combinaisons de traitements personnalisés pourront agir. L’identification d’anomalies présentes dans l’ADN circulant de nos malades sera probablement un outil de diagnostic et de suivi très utile. L’amélioration des thérapeutiques devra porter plus particulièrement sur les patients à haut risque de maladie réfractaire ou de rechute précoce comme, par exemple, celles dans lesquelles MYC est impliqué mais aussi sur les populations plus fragiles et plus âgées chez lesquelles des traitements mieux ciblés et moins toxiques seront plus rapidement développés. Les groupes coopérateurs comme le LYSA devront jouer un rôle majeur dans une réflexion globale de l’appréhension de la maladie, dans la diffusion des connaissances et des prises en charge, dans la mise à disposition des échantillons et de leur analyse. Ce sont ces interrogations et ces espoirs qui sont développés dans ce numéro d’Horizons Hémato consacré aux lymphomes B diffus à grandes cellules. Bonne lecture ! -
Alors que la Leucémie Aiguë Lymphoblastique (LAL) est une hémopathie rare, un groupe d'hématologues motivés a su susciter des intérêts particuliers sur cette pathologie et attirer d'autres hématologues au sein d'un groupe coopérateur dont son nom a une symbolique évidente : le GRAALL. « Toujours améliorer le pronostic de cette hémopathie maligne tout en diminuant la toxicité de son traitement » est le « leitmotiv » du conseil scientifique du GRAAL. En effet, son traitement peut être assimilé à une oeuvre musicale, tant sa forme et sa structure sont subtiles voire compliquées (induction, blocs de consolidation, réinduction, nouveaux blocs de consolidation, rattrapage, allogreffe, entretien, etc.), avec des vrais tempos rapides (enchaînement rapide des différentes parties), avec une écriture selon une méthodologie adéquate (clignotants pronostiques revisités) mais avec encore un nombre trop limité d'instruments (une dizaine de drogues) mais qui s'enrichit aujourd'hui (anticorps bispécifiques, CAR T cell, nélarabine, ITK, etc.). J'ai pu personnellement orchestrer une oeuvre : la prise en charge des lymphomes lymphoblastiques. Alors jeune chef d'orchestre, toutes les voix constituant le GRAALL et le LYSA, m'ont fait confiance, qu'elles soient sopranos, ténors, barytons. Je les en remercie. J'ai proposé, pour ce Grand Angle « LAL », plusieurs voix qui semblent toutes s'accorder. De la biologie, du traitement, à la prise en charge des toxicités spécifiques de l'asparginase par exemple, vous trouverez une revue synthétique du sujet. Je remercie vivement tous les auteurs et je vous souhaite une bonne lecture ! -
Ce numéro d'Horizons Hémato nous propose de faire un tour d’horizon complet sur la leucémie aiguë myéloblastique (LAM) de l’adulte et de l’enfant. Le pronostic de cette pathologie a vu des améliorations, ces dernières décennies, surtout chez les sujets « jeunes » âgés de moins de 60 ans, mais ne s’est que peu amélioré chez les sujets plus âgés. Ces progrès ont été accomplis autant grâce aux traitements de supports que par les thérapeutiques antitumorales. Le traitement de référence des leucémies aiguës myéloblastiques est resté le même depuis de nombreuses années combinant une anthracycline et de la cytarabine à différentes posologies, suivie d’une phase de consolidation incluant souvent une allogreffe. Depuis quelques années cette maladie hétérogène a bénéficié de nouvelles connaissances, en particulier au niveau génétique, ce qui a permis d’affiner le pronostic de cette hémopathie, permettant d’adapter l’intensité des traitements en particulier les indications d’allogreffe, d’apprécier le taux de maladie résiduelle, par exemple par la quantification de NPM1, et dans certains cas de déboucher sur des thérapeutiques ciblées, par l’administration d’inhibiteurs de Flt3. Le Mylotarg®, un anticorps anti-CD33 couplé à de la calichéamycine, qui après avoir failli être retiré du marché, semble être en sursis et peut-être mieux suite à plusieurs études randomisées de phase III montrant sa supériorité par rapport au traitement standard, au moins dans les LAM sans facteurs pronostiques péjoratifs. Des progrès ont été faits aussi au niveau de la réalisation des allogreffes, permettant ainsi de proposer cette stratégie thérapeutique à des patients jusque-là non éligibles grâce au recours aux donneurs alternatifs et aux conditionnements à intensité réduite chez des patients âgés. Tous ces différents thèmes sont développés dans ce numéro d’Horizons Hémato qui a pour objectif de faire le point sur cette pathologie au niveau biologique et thérapeutique. Un grand merci à toutes celles et ceux qui ont participé à la rédaction de ce numéro consacré aux LAM. OLLIVIER LEGRAND Hôpital Saint-Antoine, service d'hématologie clinique ollivier.legrand@sat.aphp.fr -
Les SMD restent, comme le rappelle Céline Berthon, une pathologie du sujet âgé dont l’origine est le plus souvent inconnue, à part le cas des SMD secondaires à une chimio- ou radiothérapie, qui sont particulièrement graves. Thomas Cluzeau et Raphaël Itzykson détaillent les progrès très récents en matière de physiopathologie des SMD, avec notamment des mutations de gènes impliqués dans l’épigénétique ou dans l’épissage génique, l’haplo-insuffisance pour certains gènes, un possible rôle du micro-environnement pour expliquer l’apoptose excessive des précurseurs aux stades précoces de la maladie, puis l’évolution en forme de haut risque voire en LAM. Emmanuel Gyan nous rappelle ensuite que le diagnostic de SMD repose toujours sur l’hémogramme (montrant des cytopénies) et un examen attentif du myélogramme (montrant une dysmyélopoïèse +/- un excès de blastes). La classification actuellement en cours est celle de l'OMS version 2008. Le caryotype médullaire a surtout un intérêt pronostique et, joint aux cytopénies et au pourcentage de blastes médullaires, constitue le score IPSS servant, comme le souligne Sophie Dimicoli, de guide actuel au traitement. Ce score IPSS a été récemment mis à jour (R-IPSS), et les facteurs pronostiques s’enrichissent avec la recherche de mutations géniques somatiques, d’une myélofibrose et peut-être de l’immunophénotype des cellules myéloïdes. Le seul traitement curatif des SMD, comme le rappelle Marie Robin, est l’allogreffe de cellules souches, que toutefois seule une minorité des patients peut recevoir. Pour les autres, Thomas Prébet détaille les bénéfices importants en termes de survie apportés par les hypométhylants, particulièrement l’azacycitidine. Pour les SMD de faible risque, Lionel Adès souligne le fait que le traitement de l’anémie ne fait plus seulement appel aux transfusions, mais aussi à l'EPO, au lénalidomide, et en seconde ligne aux hypométhylants et parfois au traitement immunosuppresseur. Enfin, Thorsten Braun décrit la LMMC, aux confins du SMD et du SMP, qui peut bénéficier de l’allogreffe et sans doute aussi des hypométhylants. Les progrès thérapeutiques ne peuvent venir que d’essais thérapeutiques bien menés. Le Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM) essaie, comme le souligne Fatiha Chermat, de mener de tels essais dans les SMD. Par ailleurs, le rôle des associations de patients comme Connaître et Combattre les Myélodysplasies (CCM) est, comme le décrit Patrick Festy, très important dans la prise en charge de ces maladies chroniques. Pierre FENAUX Coordinateur du Grand Angle « Myélodysplasies ». Service hématologie seniors, Hôpital St-Louis (AP-HP) et université Paris 7. Professeur d'hématologie (Paris 7). président du Groupe Francophone des Myélodysplasies (GFM). pierre.fenaux@sls.aphp.fr -
Les lymphomes T périphériques constituent 10 % de tous les lymphomes non-hodgkiniens avec 1 400 cas incidents en France en 2012. Ces sont des maladies caractérisées par leur hétérogénéité histologique et biologique ainsi que par l’absence des thérapeutiques efficaces. Longtemps oubliés des progrès biologiques et thérapeutiques dont ont bénéficié les lymphomes B, les LTP prennent actuellement une place plus importante dans les avancées biologiques et thérapeutiques de ces dernières années. Vu la rareté et la complexité de cette pathologie, il est indispensable que nous veillons à ce que tout patient atteint de LTP puisse participer aux études clinico-biologiques en cours ou futures, qu’elles soient interventionnelles ou cognitives. Dans ce numéro d’Horizons Hémato dont le « Grand Angle » est dédié aux lymphomes T périphériques ganglionnaires, nos experts abordent plusieurs facettes de cette pathologie. Après un bref aperçu sur le LYSA et le fonctionnement de la sous-commission des lymphomes T, Philippe Gaulard traite brièvement la classification histologique et l’hétérogénéité de LTP ; Laurence de Leval aborde les nouvelles connaissances en matière de biologie de LTP auxquelles elle a beaucoup contribué. Richard Delarue, Rémy Gressin et Olivier Tournilhac discutent les aspects thérapeutiques et les nouvelles molécules utilisées dans cette pathologie ; et Christian Gisselbrecht nous délivre sa vision sur les perspectives futures de la prise en charge de ces pathologies. Bonne lecture ! Gandhi DAMAJ Coordinateur du Grand Angle « Lymphomes T périphériques ». Service d’H.matologie et de Th.rapie Cellulaire. CHU d’Amiens. damaj.gandhi@chu-amiens.fr -
La leucémie lymphoïde chronique en 2016 : beaucoup de questions encore sans réponse Un nouvel horizon pour la Leucémie Lymphoïde Chronique (LLC) au sens propre et au sens figuré ! Ce nouveau numéro consacré à cette hémopathie en est la preuve. Depuis plusieurs années de nouveaux concepts biologiques ont émergé grâce à l évolution des techniques de séquençage avec la notion d’évolution clonale qui est observée maintenant dans la majorité des hémopathies et qui doit être prise en considération pour la prise en charge thérapeutique. Le microenvironnement et l’importance de la réponse immunitaire anti tumorale avec la notion d’« immune check points » sont de nouvelles cibles thérapeutiques qui doivent être développées. La question posée le plus en plus par nos patients est la possibilité de leur offrir un traitement « sans chimiothérapie » ? L’offre existe maintenant et va augmenter au cours du temps avec l’arrivée de nouveaux inhibiteurs du BCR, de nouveaux anticorps monoclonaux dont les bispécifiques, les inhibiteurs de bcl2, les CART T cells. Sommes-nous près à abandonner notre sacro sainte immunothérapie pour tous les patients ? Sommes-nous prêts à ne plus allogreffer les patients les plus graves ? Sommes-nous prêts à revoir avec ces nouvelles drogues nos critères de réponse en particulier la notion de maladie résiduelle indétectable qui garantissait une survie sans progression longue et également une survie globale meilleure ? Sommes-nous prêts à traiter nos patients « jusqu’à progression » avec des drogues dont la toxicité au long cours n’est pas bien connue et que nous ne savons pas pour le moment monitorer car pas de dosage de routine donc pas d’adaptation possible si toxicité ou inefficacité. Sommes-nous prêts à revoir nos organisations qui d’hospitalocentrées deviennent « hospitalo-guidées » pour une prise en charge la plus optimale des patients en ambulatoire sous voie orale ? Toutes ces questions vont être posées dans ce numéro d’Horizon Hémato, beaucoup resterons sans réponse laissant un champ d’investigation passionnant pour les jeunes collègues travaillant au sein du groupe FILO qui j’espère y répondront grâce à des essais thérapeutiques ou médico-économiques bien menés et innovants. Pr Véronique LEBLOND, Présidente du FILO, Paris veronique.leblond@aphp.fr
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