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Une espérance de vie transformée, cinq ITK disponibles, et bientôt encore de nouvelles molécules, un ciblage diagnostique et bientôt thérapeutique de la cellule souche leucémique, un suivi biologique structuré et de plus en plus performant, une puissance thérapeutique telle que le concept d’arrêts de traitements s’impose jusqu’à devenir un nouvel objectif thérapeutique dans la LMC, des recommandations thérapeutiques évoluant vite au gré d’une exigence grandissante de résultats… Comment concilier ces exigences avec la persistance de LMC réfractaires et de transformations, l’instabilité génétique de certaines, les effets secondaires graves émergents, une qualité de vie parfois désastreuse, le manque d’observance aux traitements, l’augmentation de la file active de patients non proportionnelle au nombre d’hématologues les prenant en charge ? Et si une des clefs résidait dans la personnalisation de la prise en charge ? Au sein des recommandations globales, le chemin particulier de chaque patient nécessite une adaptation de prise en charge rendue possible par l’expertise des équipes médicales et paramédicales. Une perte de réponse par manque d’observance est incomparable à une perte de réponse par acquisition de résistances ou par impasse thérapeutique d’origine iatrogène. La première requiert une amélioration du soutien dans le parcours de soins du patient, alors que la seconde nécessite une adaptation spécifique thérapeutique. Les objectifs thérapeutiques se structurent au sein de ce contexte de problématiques multiples et de patients uniques : maintenir l’espérance de vie pour les plus réfractaires, viser et maintenir l’arrêt de traitement pour les meilleurs répondeurs, en évitant pour tous les effets secondaires graves… et quels que soient les types de LMC, maintenir une qualité de vie justifiant tous nos efforts. Tout cela à quel prix ? L'enjeu est peut-être avant tout pharmaco-économique. Ce qui dépasse largement notre champ d'action médical. Aude CHARBONNIER Coordinatrice du Grand Angle « Leucémie myéloïde chronique ». Hématologue, Institut Paoli-Calmettes. charbonniera@ipc.unicancer.fr -
En un peu plus d’une décennie, la prise en charge des lymphomes à cellules du manteau s’est modifiée de façon drastique. D’une maladie au pronostic sombre avec une médiane de survie à moins de 3 ans il y a 15 ans, on est passé à une maladie dont la survie dépasse 7-8 ans pour 70 à 80 % des patients, et cela quel que soit leur âge ! Que s’est- il passé ? Un enchaînement de plusieurs innovations dans différents domaines tels que la biologie et la thérapeutique… Nous pouvons ainsi énumérer : le décryptage de sa physiopathologique avec la caractérisation de plusieurs voies de signalisation majeures impliquées dans sa lymphomagenèse ; plusieurs sous-types de lymphomes du manteau identifiés ; sur le plan thérapeutique, l’introduction en première ligne de l’aracytine en polychimiothérapie qui a détrôné le sacro-saint « CHOP » en première ligne pour les sujets jeunes (moins de 65 ans), l’introduction du rituximab en association à la chimiothérapie en induction, mais aussi chez les patients âgés (plus de 65 ans) en entretien, et chez les patients jeunes le traitement intensif avec greffe de cellules souches autologues. Mais surtout, c’est le premier lymphome où l’utilisation d’un inhibiteur de tyrosine kinase a montré un bénéfice majeur dans le traitement des patients en rechute ou réfractaires, et que d’autres nouveaux agents tels que les immunomodulateurs ou inhibiteurs du protéasome ont montré une efficacité. Actuellement nous en sommes donc au point de pouvoir demander plus en termes de réponse, et d’analyser les résultats thérapeutiques avec des techniques moléculaires ou d’imagerie fonctionnelle. Un grand merci à l’ensemble des rédacteurs qui ont accepté de nous rapporter ces dernières avancées dans le lymphome à cellules du manteau ! Pr Catherine THIEBLEMONT Coordinatrice du dossier. Hôpital-Saint Louis, Paris. catherine.thieblemont@aphp.fr -
Cinq ans déjà depuis le 1er Grand Angle sur le myélome dans Horizons Hémato ! Cinq années pendant lesquelles les avancées biologiques et thérapeutiques ont été majeures pour la prise en charge des patients et cette évolution s’est concrétisée par une édition de l’ASH 2015 où le myélome a occupé une place de choix. Sur le plan biologique l’identification des sous-clones, présents dès le diagnostic et sélectionnés parfois par les traitements dans le temps et dans l’espace, a permis d’expliquer l’hétérogénéité des rechutes qui peuvent être réfractaires à toutes les nouvelles drogues mais redevenir sensibles aux « vieilles » molécules… L’hétérogénéité génétique initiale, au diagnostic, explique les profils de risque différents des patients qui peuvent rechuter rapidement et de façon explosive malgré une réponse initiale excellente. Mais c’est surtout l’évaluation de la maladie résiduelle qui a fait irruption, d’abord par la cytométrie en flux, puis par le séquençage à haut débit, plus sensible et standardisé, et qui sera utilisée pour adapter le traitement sur le plan individuel, comme dans les leucémies aiguës, lors des prochains protocoles. Les anciens critères diagnostiques du myélome ont été revisités par l’International Myeloma Working Group (IMWG) et certains myélomes indolents sont devenus des myélomes précoces, à traiter sans attendre les complications, grâce aux apports de la biologie (dosage des chaînes légères sériques) et surtout de l’imagerie. Celle-ci détrône enfin les vieilles radiographies standard au diagnostic : l’évaluation initiale doit faire appel à l’IRM corps entier et au scanner faible dose ; elle devient un élément déterminant pour l’évaluation de la maladie résiduelle extra-médullaire : le TEP-scan, comme dans les lymphomes, permet d’évaluer la réponse dont l’impact se traduit en termes de survie sans progression et de survie globale. Le traitement du sujet jeune comportera toujours une intensification, même à l’ère des nouvelles molécules, et la réponse à la question que nous nous posions en 2011 a été apportée par l’étude IFM 2009 à l’ASH 2015. Celui du sujet âgé devient plus ambitieux et associe les nouvelles drogues, si possible en un traitement tout oral ; il est aussi raisonné et doit tenir compte de la fragilité liée à l’âge et aux éventuelles comorbidités. Les nouvelles molécules ont confirmé les espoirs suscités il y a 5 ans et ont perdu pour certaines d’entre elles leur nom de code : les IMiDS font partie du quotidien (pomalidomide en rechute et lénalidomide en 1re ligne) et les nouveaux inhibiteurs du protéasome (carfilzomib et ixazomib) en feront bientôt partie, comme aux États-Unis où la FDA les a approuvés sous le nom de Kyprolis® et Ninlaro®. La nouveauté est l’irruption de l’immunothérapie dans le myélome avec l’arrivée des anticorps monoclonaux (élotuzumab et daratumumab) eux aussi approuvés par la FDA, sous le nom d’Empliciti® et Darzalex®, en cette année 2015 très faste pour le myélome. Concernant toutes ces nouvelles molécules, le plus souvent en association, la question que nous nous posions en 2011 est toujours d’actualité : serons-nous à même de prendre en charge leur coût et en offrir l’accessibilité au plus grand nombre ? Mais le myélome n’est pas l’unique maladie plasmocytaire et nous avons voulu faire figurer ici les pathologies liées aux dépôts (amylose), aux activités auto-anticorps ou à la sécrétion cytokinique (POEMS) des gammapathies monoclonales. Les gammapathies d’origine indéterminées ne le sont plus, pour certaines d’entre elles, car elles se manifestent par une atteinte rénale (gammapathie de signification rénale ou MGRS), cutanée ou neurologique qui requiert une prise en charge spécifique malgré la petite taille du clone tumoral : les MGUS deviennent des MGCS (de signification clinique). Il nous a donc semblé logique de les faire figurer dans ce Grand Angle. Enfin, et pour conclure, toutes ces avancées ont été portées en France par une activité de recherche intense, promue par l’IFM et soutenue par l’AF3M dont les présidents s’expriment ici. Alors excellente lecture et rendez-vous dans 5 ans pour répondre aux nouvelles questions sur le traitement à la carte et la guérison (enfin ?) de certains patients ! Dr Margaret MACRO Praticien Hospitalier, Institut d'Hématologie de Basse-Normandie (IHBN), CHU Caen. Liens d’intérêt : Janssen, Celgene, Novartis, Sanofi, BMS, Takeda macro-m@chu-caen.fr -
Le grand angle de ce numéro d'Horizons Hémato est dédié aux lymphomes non Hodgkiniens folliculaires. Nous avons choisi de compléter notre connaissance de ces pathologies avec un grand angle qui leur est consacré pour la 4ème fois (lymphomes T périphériques, coordination Pr G. Damaj - Vol 03, n°4 ; lymphomes non Hodgkiniens diffus B à grandes cellules, coordination Pr H. Tilly - Vol 5, n°3 ; lymphomes à cellules du manteau, coordination Pr C. Thieblemont - Vol 06, n°2). Nous avons confié au Pr Franck Morschhauser la coordination de ce dossier ; il a réussi ce challenge avec brio et je tiens ici à l'en remercier chaleureusement. Il a pu établir un tour d'horizon complet de ces lymphomes, sous un angle moderne, avec à chaque fois la volonté de faire un état des lieux précis aujourd'hui mais aussi de nous donner les perspectives pour les années qui viennent ; vous le découvrirez à la lecture des articles de ce grand angle, aussi bien pour les méthodes diagnostiques, l'oncogenèse et les facteurs pronostiques, mais également dans les chapitres consacrés à leurs traitements. Je voudrais aussi profiter de ce premier numéro 2017 pour souligner le travail du Docteur Pierre Hirsch, responsable de la rubrique « Flash Presse » depuis les premiers numéros en 2011. Nous savons cette rubrique très appréciée et attendue par nos lecteurs. Il faut aussi mettre en avant l'excellent travail réalisé par les Drs Christophe Marzac et Nicolas Gendron, chefs de la rubrique Focus en Hémato - biologie, qui nous apportent régulièrement des éclairages très didactiques sur leur spécialité. Je vous invite également à découvrir le cas clinique proposé par le Docteur Meite N'Dogomo de Yopougon en Côte d'Ivoire et à parfaire vos connaissances en soins de support grâce à la fiche pratique consacrée à la prophylaxie de la neutropénie fébrile, établie par le Pr Philippe Colombat. Bonne lecture à tous ! Dr Stéphane Chèze Rédacteur en chef, CHU Côte de Nacre, Caen. cheze-s@chu-caen.fr -
L’allogreffe de cellule souche hematopoiétique reste un traitement de référence, parfois le seul traitement curateur, pour de nombreuses hémopathies en 2018.Le nombre d’allogreffe est en augmentation car les hématologues ont réussi à relever plusieurs challenges : pouvoir proposer une greffe aux sujets « âgés » ou avec comorbidités avec le développement des conditionnement d’intensité réduite ; trouver des greffons pour la quasi totalité des patients en attente d’allogreffe avec l’usage des greffons alternatifs (donneur mismatch 9/10, unités de sang placentaire et plus récemment de donneurs haplo-identiques) ; Ce « Grand Angle » de la revue Horizons Hémato consacré à l’allogreffe en 2018 fera le point sur les conditionnements avant allogreffe, la prophylaxie de la réaction du greffon contre l’hôte (GVH), les greffons alternatifs, les techniques et intérêt du chimérisme, l’immunomodulation post-allogreffe dans la leucémie aiguë myéloïde, le traitement de la GVH et la transplantation de microbiote fécal. Les complications après allogreffe seront également abordées au travers des complications neurologiques et infectieuses avec un focus sur les nouveaux traitements anti-viraux. Ces articles ont été élaborés par des experts dans leur domaine et je tiens à les remercier pour la qualité de leur synthèse qui permettra à chaque lecteur d’avoir une mise au point dans l’allogreffe en 2018. Bonne lecture à tous ! Dr Sylvain CHANTEPIE, Coordinateur du « Grand Angle » Institut d’Hématologie de Basse-Normandie, CHU de Caen. Chantepie-S@chu-caen.fr -
Les changements survenus sur le parcours de soins des patients atteints de lymphome de Hodgkin conduisent à consacrer un nouveau numéro à ce lymphome, qui a décidé de rester dans l’actualité. Dès le diagnostic de lymphome de Hodgkin, évaluer le stade d’extension et les facteurs de risque reste une étape incontournable, afin de définir pour chaque patient le groupe de risque et le traitement adapté au risque. Au fil du temps, un consensus européen sur les facteurs de risque et les groupes pronostiques-thérapeutiques est maintenant largement suivi ; il a fallu trois décennies d’essais cliniques menés en Europe pour les patients adultes. Parmi les prérequis avant traitement, préserver la fertilité des patient(e)s, proposer une consultation d’onco-fertilité aux patientes pour informations et possibles mesures de préservation de la fertilité avant 40 ans, s’inscrit dans le cadre de la loi bioéthique de 2004 révisée en 2011. La sollicitation des équipes de médecine de la reproduction et préservation de la fertilité avant et pendant les réunions de concertation pluridisciplinaires devrait être de plus en plus fréquente. Les essais cliniques ont trouvé avec la TEP et l’immunothérapie, une dynamique différente. La comparaison d’un traitement standard au traitement expérimental guidé par la TEP, avec relecture centralisée réalisée grâce au travail des équipes de médecine nucléaire, a permis à l’imagerie médicale d’être non seulement prédictive mais aussi décisionnelle. Ainsi, les traitements de référence définis avant l’ère de la TEP, évoluent encore. L’évaluation précoce de la réponse à la chimiothérapie par la TEP a pris une place de standard dans les soins courants. L’évaluation clinique et TDM n’est pas pour autant obsolète dans les cas difficiles et lorsque la TEP précoce n’est pas réalisable. Pour un même groupe de risque, il est possible d’avoir à choisir parmi plusieurs traitements standards de première ligne. Les caractéristiques du lymphome, les critères de choix du patient (âge, sexe, parentalité, vie professionnelle) peuvent s’intégrer dans la décision, sans s’écarter du traitement de référence et sans compromettre les chances de guérison. L’évaluation précoce de la réponse métabolique permet aussi de mieux identifier les patients qui nécessitent un renforcement précoce du traitement. Les patients atteints de formes graves, non guéris par le traitement initial standard ou équivalent, sont stratifiés selon des facteurs de risque mais ces formes sont hétérogènes sur le plan clinique. Le traitement des patients par les équipes d’onco-pédiatrie garde ses spécificités : éviter les complications des organes critiques (cœur, glande mammaire, gonades), associer une chimiothérapie adaptée au risque et si nécessaire une radiothérapie (20 Gy) guidée par la TEP. Le programme de traitement EuroNet-PHL correspond au consensus européen pour les formes pédiatriques. A plusieurs reprise, les stratégies pédiatriques ont précédées celles des patients adultes : intensité de doses de la chimiothérapie (protocole OPPA), réduction de la dose de radiothérapie à 20 Gy, abandon de la biopsie ostéo-médullaire dans le bilan initial comportant la TEP. Les avancées de l’immunothérapie dans le LH comme dans d’autres tumeurs contribuent à maintenir le LH au-devant de l’actualité en onco-hématologie. Le développement de nouveaux traitements dans le cadre d’essais cliniques, prioritairement pour les formes à haut risque et les formes graves, est pour les patients un enjeu majeur, et pour les professionnels de santé un défi médico-économique. Les sujets de ce nouveau grand angle lymphome de Hodgkin sont présentés par les rédacteurs, experts dans leur domaine, pour répondre aux attentes des lecteurs. Dr Christophe Fermé coordinateur du Grand Angle Christophe.ferme@free.fr
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