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Dans ce second volet consacré à la pathologie érythrocytaire notre « Grand Angle » se focalise sur la prise en charge actuelle des surcharges martiales et de la drépanocytose, maladie génétique la plus fréquente sur le territoire français. Les syndromes thalassémiques sont abordés sous l’angle novateur de la thérapie génique, rappelant que la recherche dans ce domaine constitue une source majeure d’espoir pour les patients. La rubrique biologie quant à elle nous éclaire sur l’apport des techniques de cytogénétique moléculaire (CGH-array, SNP-array) appliquées au diagnostic des hémopathies malignes. La rédaction d’Horizons Hémato tient à remercier chaleureusement le Professeur Loïc Garçon ainsi que tous les éminents experts français ici réunis pour leur contribution à ce nouveau numéro. Bonne lecture ! Dr. Christophe Marzac. Rédacteur en chef-adjoint. Gustave Roussy, Villejuif. -
C’est en 1951 que, William Dameshek, émet l’hypothèse essentielle (TE) et la myélofibrose primaire (MFP) sont des hémopathies étroitement apparentées avec à leur origine un stimulus commun. À l'origine appelées syndromes myéloprolifératifs (SMP), elles ont été renommées néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) mais cette terminologie n'est pas adaptée à la modélisation et aux formes familiales. Pour ces raisons, cette nomenclature n'est pas adoptée de façon universelle. La description en 2005 de la mutation activatrice V617F du gène codant pour JAK2 (Janus Kinase 2), une tyrosine kinase impliquée dans la signalisation de nombreux récepteurs de cytokines dont ceux de l’érythropoïétine de la thrombopoïétine et des cytokines de la lignée granuleuse, a fourni une explication aux similitudes cliniques et évolutives de ces 3 hémopathies. En effet au moins 95 % des PV, 50 à 60 % des TE et des MFP présentent la mutation V617F. D’autres mutations plus rares ont été décrites et toutes induisent une dérégulation du signal induit par les récepteurs aux cytokines avec une activation constitutive de JAK2 et un rôle important de l’activation des STAT, dont STAT5, dans leur pathogénie. Cependant il reste à démontrer que ceci est également vrai dans les TE et les MFP sans mutation de signalisation identifiée. Cette découverte a ouvert le champ à une recherche très active, aussi bien fondamentale que clinique. Une première conséquence a été en 2008 la modification des algorithmes diagnostiques recommandés par l’Organisation Mondiale de la Santé et l’intégration de la mutation V617F de JAK2 dans les critères majeurs. Un autre aspect encore incomplètement compris est comment une mutation unique (V617F) peut donner trois pathologies différentes. Il existe trois grandes hypothèses qui ne sont pas antinomiques. Dans la première c’est le niveau de signalisation voire son type qui définit la maladie. L’un des déterminants majeurs est la présence ou non d’un clone homozygote survenu à la suite d’une recombinaison mitotique du clone hétérozygote et qui entraîne une dominance clonale. Cet aspect du point de vue pratique se traduit par la charge allélique plus forte dans les MF secondaires que dans les PV et plus forte dans les PV que dans les TE. La seconde hypothèse souligne l’importancede déterminants génétiques constitutionnels qui vont intervenir dans la signalisation de V617F. Enfin ces dernières années de nombreux arguments ont été apportés en faveur de l’existence d’autres mutations acquises portant soit sur des régulateurs de l’épigénétique, soit sur des gènes impliqués dans l’épissage qui seraient responsables de l’hétérogénéité des néoplasmes myéloprolifératifs. Ceci est particulièrement bien démontré dans les myélofibroses primaires, mais beaucoup moins évident dans les PV, les TE et les myélofibroses secondaires. La découverte de ces nombreuses autres mutations non impliquées dans la signalisation a mis en évidence une plus grande complexité dans la physiopathologie des NPM qu’attendue et en font des maladies beaucoup plus complexes que la LMC. Surtout ces données font que la théorie initiale de W. Dameshek ne représente qu’une partie de la réalité et que les NPM doivent être plus vus comme une continuité avec les autres hémopathies malignes comme les SMP/SMD, les SMD voire les LAM. Cette continuité en fait donc des maladies particulièrement attractives pour comprendre l’oncogenèse des hémopathies malignes et également pour développer de nouveaux traitements. Ces cinq dernières années ont vu des changements thérapeutiques profonds basés sur l’utilisation de l’Interféron-alpha et sur des inhibiteurs de JAK2. On peut penser que ces nouvelles approches thérapeutiques n’en sont qu’à leur début et évolueront lorsqu’on progressera à la fois dans la compréhension des modifications engendrées dans la structure de JAK2 par les mutations et dans le rôle des autres mutations dans la physiopathologie de ces maladies. Nous avons essayé, dans ce numéro d’Horizons Hémato consacré aux SMP, d’aller des aspects fondamentaux à la pratique. Merci à toutes celles et ceux qui ont participé à la rédaction de ces articles très riches et nous espérons que les lecteurs prendront conscience du vaste champ de recherche qui s’ouvre dans ces pathologies Ce numéro de la revue coïncide avec le lancement de l’application Horizons Hémato. L’ampleur des informations apportées par la totalité des articles va permettre une publication papier synthétique, enrichie par les divers compléments postés sur l’application. Nous vous souhaitons une très bonne lecture, Nicole CASADEVALL Coordinatrice du dossier SMP nicole.casadevall@sat.aphp.fr William VAINCHENKER Président du conseil scientifique du FIM verpre@igr.fr -
Les pathologies hémorragiques constitutionnelles de l’hémostase sont rares, mais variées. Au-delà des aspects diagnostiques partant de la symptomatologie commune mais très polymorphe qu’est le syndrome hémorragique, elles ouvrent des champs très divers. Compte tenu de l’histoire, ces pathologies sont rarement prises en charge directement dans les services d’hématologie clinique et les centres de traitement de maladies hémorragiques sont le plus souvent rattachés à des laboratoires spécialisés en hémostase, mais aussi à des services de pédiatrie, de médecine interne… Un laboratoire d’hématologie biologique, et plus spécifiquement de biologie spécialisée de l’hémostase, reste la colonne vertébrale indispensable à toute structure de prise en charge diagnostique et thérapeutique de ces maladies. L’hémostase clinique est en effet le prototype d’une discipline transversale clinico-biologique, où la séparation entre clinique et biologique est artificielle et dénuée se sens. Nous avons voulu dans ce numéro, donner un aperçu des différentes problématiques et faire apparaître la diversité clinique, biologique, génétique, diagnostique de ces pathologies. L’arrivée de technologies nouvelles, biologiques, génétiques, thérapeutiques, la modification phénotypique qu’on peut attendre de la présentation de la maladie, liée aux modifications des stratégies thérapeutiques de l’hémophilie au cours des deux dernières décennies vont certainement bouleverser les approches dans les 5 à 10 ans à venir. La situation décrite est celle de 2015, dans une spécialité qui constitue donc une niche en pleine évolution dans le monde de l’hématologie. Enfin, un grand merci à tous les auteurs qui, chacun sousun angle particulier, ont accepté de participer à ce numéro. Thierry LAMBERT Coordinateur du Grand Format « hémophilie et maladies hémorragiques constitutionnelles ». Centre de Référence pour le Traitement des Hémophiles, Le Kremlin-Bicêtre. thierry.lambert@aphp.fr -
La maladie rare est définie par une prévalence de 1 sur 2 000. En France, ces maladies touchent plus de 3 millions de personnes avec plus de 8 000 maladies identifiées à ce jour. La France est un leader européen de par son engagement pour l’amélioration de la prise en charge de ces maladies. Sous l’impulsion du Ministère de la santé, deux plans nationaux maladies rares « PNMR » ont d’ores et déjà étaient mis en place : Le PNMR 1 2005-2008 a labellisé 131 centres de référence maladies rares « CRMR » associés à 501 centres de compétences « CCMR » permettant d’assurer la prise en charge et le suivi des patients au plus proche de leur domicile, en lien avec les associations de patients. Les CRMR ont 5 missions : - la coordination et l’animation de son réseau en organisant entre autre des journées nationales scientifiques ; - l’expertise clinique à travers des réunions de concertation pluridisciplinaire « RCP », l’élaboration de recommandations et de protocoles nationaux de diagnostic et de soins « PNDS » et le recueil épidémiologique ; - le recours en assurant une prise en charge pluridisciplinaire et pluriprofessionnelle diagnostique, thérapeutique et de suivi ; - la recherche translationnelle, clinique ou organisationnelle contribuant à la reconnaissance de son expertise ; - l’enseignement et la formation des professionnels de la santé. Le PNMR 2 2011-2014, prolongé jusqu’en 2016, a renforcé les liens entre les différents acteurs de la prise en charge en les intégrant dans un seul et même réseau, sur un champ large et cohérent de maladies rares soit proches dans leurs manifestations, leurs conséquences ou leur prise en charge, soit responsables d’une atteinte d’un même organe ou système. Ces réseaux, appelés filières de santé maladies rares « FSMR » ont pour missions d’animer et de coordonner les actions entre CRMR, CCMR, laboratoires de recherche et/ou diagnostic et associations de patients en partenariat avec les sociétés savantes afin d’instaurer des synergies sur des problématiques transversales (amélioration du soin, développement de la recherche, la communication et la formation). En 2014, 23 FSMR ont été labellisées par le Ministère de la santé, dont MaRIH pour les maladies rares immuno-hématologiques. Un troisième plan est actuellement en cours d’élaboration afin de consolider les efforts entrepris par ces deux premiers et un nouvel appel à projets visant la relabellisation ou la création de nouveaux CRMR est ouverte aux candidatures jusqu’au 26 janvier 2017. Au travers de ces différents plans, la France reste un leader européen de la prise en charge des maladies rares. Récemment, les réseaux européens maladies rares créés l’ont été sur le modèle des filières de santé illustrant une nouvelle fois le rôle innovant de notre pays dans ce domaine. La filière de santé maladie rare MaRIH regroupe 12 centres de références qui postulent tous à leur relabélisation et appartient au réseau EuroBloodNet récemment créé, l’ensemble permettant d’apporter à nos patients une prise en charge clinique de tout premier plan, une recherche de grande qualité et une formation des plus jeunes que beaucoup nous envie. Bonne lecture à tous ! Régis PEFFAULT DE LA TOUR Coordinateur du Grand Angle "La filière MaRiH" Hôpital Saint- Louis, AP-HP, Paris. regis.peffaultdelatour@aphp.fr -
Les Néoplasmes Myéloprolifératifs : un paradigme de la médecine de précision. Il y a cinq ans nous vous proposions un numéro très détaillé consacré aux syndromes myéloprolifératifs (SMP) désormais dénommés Néoplasmes MyéloProlifératifs (NMP). À l’époque nos esprits résonnaient encore de la découverte des mutations de JAK2, MPL puis de TET2 dans les SMP dits « classiques » ou encore de l’apparition des inhibiteurs de tyrosine kinase de seconde génération et des premiers essais d’arrêt de traitement dans la leucémie myéloïde chronique. Depuis lors les connaissances se sont encore enrichies donnant naissance à une nouvelle version de la classification OMS qui intègre toujours plus de critères histologiques et de données génétiques (mutations des gènes de la calréticuline, des protéines des complexes d’épissages, des régulateurs épigénétiques, découverte de nouveaux gènes de prédisposition). Cette nouvelle classification qui revisite jusqu’à la définition même de la polyglobulie de Vaquez permet aussi de mieux préciser les contours parfois flous dans nos esprits des néoplasies mixtes myélodysplasiques/myéloprolifératives. Les laboratoires de biologie moléculaire ont un rôle déterminant dans la caractérisation de ces hémopathies myéloïdes chroniques dont nous commençons à entrevoir la réelle complexité grâce notamment à l’étude ciblée de panels de gènes. Certains de ces gènes mutés constituent d’ores-et-déjà des cibles thérapeutiques « actionnables » (JAK2, CALR, CSF3R, KIT,..), d’autres le deviendront rapidement (IDH1/2, splicéosome), rappelant l’intérêt majeur des essais thérapeutiques dans l’amélioration continue du pronostic de ces hémopathies pour lesquelles les données épidémiologiques font parfois cruellement défaut. [...] Bonne lecture ! Dr Christophe Marzac Coordinateur du "Grand Angle" Rédacteur en chef adjoint christophe.marzac@gustaveroussy.fr -
C'est avec un grand plaisir que nous vous proposons ce "Grand Angle" d'Horizons Hémato spécifiquement dédié aux pathologies constitutionnelles de l'érythropoïèse et du globule rouge. Le dernier "Grand Angle"sur cette thématique remonte à septembre 2018, et il est grand temps de faire le point dans un domaine où les innovations ont été nombreuses, permettant aujourd'hui de disposer de solutions thérapeutiques qui manquaient jusqu'ici. Le besoin médical est immense : dans le domaine des hémoglobinopathies, il faut rappeler qu'en Afrique subsaharienne, les syndromes drépanocytaires majeurs concernent près de 2% des naissances et la mortalité est encore très lourde, plus de 50%, avant l'âge de 5 ans. En France, ce sont plus de 20 000 patients qui sont suivis pour drépanocytose, avec des spécificités de prise en charge, notamment transfusionnelle, comme le détaillera le Dr Floch. Après une stagnation dans l'arsenal thérapeutique, aujourd'hui les choses changent et le Pr de Montalembert nous présentera les traitements innovants, y compris la thérapie génique dont les résultats prometteurs ont permis une obtention d'autorisation de la FDA et de l'EMA. Les syndromes thalassémiques bénéficient également de ces avancées et la France s'est structurée par la création d'un registre dédié, NaThalY, que nous présentera le Pr Badens, outil indispensable pour la recherche clinique et épidémiologique. Les enzymopathies érythrocytaires ne sont pas en reste, avec le développement et la mise à disposition en accès précoce d'un activateur allostérique de la Pyruvate Kinase érythrocytaire permettant une réponse érythroïde chez plus de 40% des patients, comme nous l'expliquera le Dr Willaume. Dans le domaine des membranopathies, le Dr Guitton nous rappellera les principes diagnostiques et thérapeutiques de la sphérocytose héréditaire, la plus fréquente des hémolyses constitutionnelles dans les populations caucasiennes, qui a fait l'objet d'un PNDS récent. La xérocytose héréditaire est plus rare, mais attire l'attention depuis le prix Nobel attribué à Ardem Patapoutian en 2021 pour ses travaux sur PIEZO1, muté dans 90% des cas de xérocytose. La publication de larges séries, donc celle de 126 patients, décrites par le Dr Picard, permet de mieux connaitre cette pathologie, contre-indication classique à la splénectomie. Ce "Grand Angle" est également l'occasion de faire le point sur le diagnostic et la prise en charge d'une maladie rare, l'anémie de Blackfan-Diamond, qui a bénéficié ces dernières années d'avancées majeures dans le domaine de la génétique et de la physiopathologie, comme nous le présentera le Pr Da Costa. Enfin, à l'autre extrémité du spectre de la pathologie érythrocytaire, les polyglobulies représentent des motifs fréquents de consultation, le Pr Girodon nous rappellera les différentes étapes de la stratégie diagnostique, depuis la recherche d'une néoplasie myéloproliférative jusqu'au bilan génétique à la recherche de causes constitutionnelles rares. Au nom de tous les auteurs et de notre groupe coopérateur, le Club du Globule Rouge et du Fer, j'espère que ce "Grand Angle" vous passionnera et saura vous convaincre du dynamisme de cette thématique, de ses enjeux et de l'importance de son ancrage au sein de l'Hématologie française. Pr Loïc GARCON, Amiens. Coordinateur du "Grand Angle" Garcon.Loic@chu-amiens.fr -
À l’ère d’innovations thérapeutiques sans précédent dans les lymphomes, avec des traitements si efficaces qu’il nous ait permis de penser à la guérison de nombreux patients, même en situation de rechute, l’après-cancer est un enjeu majeur, tant au niveau de sa prise en charge que de son organisation. Nous avons réuni, pour ce « Grand Angle », les réflexions de plusieurs horizons. Tout d’abord, l’article de l’équipe de Toulouse avec Mme Gisèle Compaci, infirmière-coordinatrice dont la présentation n’est plus à faire, tant son travail débuté avec le Pr. Guy Laurent a été reconnu comme la première pierre posée dans l’organisation de l’après-lymphome en France, avec un modèle de suivi partagé entre le médecin généraliste, l’hématologue et l’infirmière coordonnatrice. Le rôle de l’infirmier dans le nouveau parcours de soin de l’après-CAR T cells est décrit de manière très précise par Mr Maxime Berquier, infirmier-coordinateur à l’Hôpital Saint-Louis, avec une expérience partagée et discutée au sein du réseau national des infirmiers-coordinateurs CART. Qu’en est-il des recommandations par grandes pathologies, le lymphome de Hodgkin, les lymphomes agressifs, les lymphomes indolents? Le suivi du lymphome de hodgkin a été un modèle car depuis longtemps plus de 80% des patients sont guéris, et la surveillance de la survenue des effets secondaires doit être minutieusement réalisée comme nous l’explique le Dr Cédric Rossi et le Pr Olivier Casasnovas. Alors que l’imagerie n’a pas de place dans le suivi des lymphomes agressifs d’autant que les examens répétés ont prouvé être anxiogènes, le Dr Vincent Camus et le Pr Hervé Tilly discutent de l’analyse de l’ADN circulant qui pourrait permettre d’aider à ce suivi. Le suivi des lymphomes indolents est complexe, et occupe beaucoup nos consultations. Le Pr Ysebaert nous explique comment le réaliser de façon la plus rationnelle possible. Enfin, nous terminerons par les symptômes difficilement quantifiables, tels que la fatigue qui peut persister pendant même 10 ans après la fin du traitement comme nous l’explique de Pr Nicolas Mounier. Est-ce que des outils digitaux pourront aider à l’avenir à la prise en compte de la qualité de vie, de la fatigue, de la douleur dans la période de l’après-cancer? Le Dr Côme Bommier nous explique qu’il est désormais possible d’évaluer les patients à distance grâce à des applications de santé connectées et que cela sera possible. Un grand merci aux auteurs pour leur contribution à ce « Grand Angle » dédié à l’Après-Cancer dans le lymphome. Bonne lecture ! Pr Catherine Thieblemont, Coordinatrice du « Grand Angle ». Chef de service d’hémato-oncologie, Hôpital Saint-Louis, Paris. catherine.thieblemont@aphp.fr -
Une riche actualité concerne les syndromes myélodysplasiques au cours de ces derniers mois : Une nouvelle classification diagnostique, une nouvelle classification pronostique, de nouveaux médicaments, un nouveau syndrome associé à de l’inflammation, sans oublier les espoirs pour les SMD de haut risque, stimulés par des résultats probants d’essais thérapeutiques dans les LAM. C’est avec beaucoup de plaisir que le groupe de travail de ce numéro Grand Angle SMD vous présente une synthèse sur ces pathologies hétérogènes, qui concernent des patients de plus en plus âgés. Le diagnostic peut faire appel au diagnostic moléculaire, non disponible partout, ce qui rend nécessaire une réflexion sur l’adéquation des moyens mobilisés pour chaque patient en fonction de son contexte particulier. Le NGS s’invite désormais dans la classification pronostique IPSS-M, avec là aussi des enjeux thérapeutiques qui peuvent être affinés. Il est loin le temps où on calculait l’IPSS de tête, vous aurez besoin d’un calculateur online ou d’une application sur votre téléphone pour calculer ce nouveau score. Dans les syndromes myélodysplasiques de bas risque, l’événement marquant en France est la disponibilité du luspatercept, qui devrait pouvoir rendre service à certains patients réfractaires aux ASE. Vous trouverez aussi une description des avancées dans l’organisation des parcours de soins, qui peuvent être utiles y compris en dehors du contexte des myélodysplasies. Nous espérons que ce numéro Grand Angle vous apportera des informations utiles pour votre pratique comme pour la pédagogie vis-à-vis de nos jeunes collègues. Bien amicalement à tous. Pr Emmanuel GYAN, Tours. Coordinateur du « Grand Angle. E.GYAN@chu-tours.fr -
Cinq ans déjà ! Les premiers patients traités par CAR T-cells en France ont été pris en charge en 2018. Que s’est – il passé depuis ? Nos experts se sont mobilisés pour vous transmettre les derniers résultats, les perspectives, et leurs réflexions. Le Pr Houot nous explique l’apport du registre national français de DESCART qui permet de belles études de vie réelle. Le Pr Larghero nous parle de la production académique de CAR T. Est-ce possible en 2023 ? Quelles sont les contraintes et le schéma de développement ? Les Prs Boissel, Manier, et le Dr Di Blasi nous présenteront les derniers résultats des CAR T-cells dans la leucémie aiguë, le myélome et les lymphomes. Le Pr Ysaebert nous explique les défis des CAR T-cells dans la LLC, avec les difficultés en raison non seulement des comorbidités des patients mais aussi de l’immunosubversion de cette hémopathie, et des enjeux importants pour la mise en place des essais cliniques dans ce contexte. Le Pr Chabannon nous donne la vision européenne du développement des CAR T avec 6 autorisations de mise sur le marché depuis 2018, mais avec un accès inégal, en raison de la limitation dans la production, le temps de production, la logistique complexe. Bonne lecture, chers collègues ! Pr Catherine THIEBLEMONT Coordinatrice du "Grand Angle"
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