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Bien qu’elle ait été décrite depuis la fin du 18ème siècle, la mastocytose reste une maladie peu connue par la communauté médicale. De nombreuses recherches ont été effectuées au cours des dernières décennies pour mieux caractériser cette pathologie sur le plan clinique, biologique, moléculaire et évolutif. En Europe et plus particulièrement en France, sous l’impulsion du Pr Olivier Hermine, les experts de la pathologie se sont organisés en réseau autour de centres de référence et d’excellence pour apporter leur expertise dans la prise en charge de patients atteints de cette pathologie. La formation et l’information autour de cette pathologie font partie des missions du centre de référence et des experts de la mastocytose (CEREMAST). Dans ce numéro du Grand Angle d’Horizons Hémato, les différents experts de la mastocytose ont collaboré pour nous donner un aperçu clair et précis sur cette pathologie dans ses formes pédiatriques et adultes. Nous espérons que les chapitres traités dans ce numéro d’Horizons Hémato décrivant les mécanismes physiopathologiques, les différentes formes cliniques et la prise en charge thérapeutique vont permettre au lecteur une meilleur compréhension de cette pathologie parfois complexe pour une meilleur prise en charge des patients souffrant de mastocytose. Je souhaite tout d’abord les remercier pour leur collaboration et leur expertise et vous souhaite une bonne lecture. Pr Gandhi DAMAJ Coordinateur du « Grand Angle » gandhi.damaj@unicaen.fr -
Pourquoi consacrer un « Grand Angle » à l’érythropoïèse et aux anémies carentielles ? Probablement parce que malgré les algorithmes décisionnels que l’on trouve à foison jusque dans nos salles d’attente, tout médecin draîne dans sa patientèle son cortège d’anémies inexpliquées ou ne répondant pas au traitement entrepris; probablement parce que certaines anémies mégaloblastiques ne sont pas ce que l’on croît, parce que l’anémie de l’insuffisance rénale n’est pas qu’un défaut de production d’érythropoïétine, parce que les liens étroits entre le métabolisme du fer, l’inflammation et la production de globules rouges n’ont jamais été aussi bien compris que depuis la découverte (française !) de l’hepcidine, probablement parce que le fameux traitement étiologique de l’anémie inflammatoire ou devrions-nous dire de l’hyperhepcidinémie chronique, n’a jamais été aussi proche de devenir réalité, probablement parce que peu de temps après avoir compris l’intérêt de doser la fraction soluble du récepteur de la transferrine, les biologistes vont devoir intégrer et accréditer comme il se doit le dosage de l’hepcidine, hormone responsable de la séquestration du fer dans les cellules, voire celui de l’érythroferrone qui, sécrétée par le proérythroblaste, établit enfin un lien tangible et dynamique entre l’érythropoïèse et le métabolisme martial. Cette compréhension des mécanismes de l’homéostasie du fer a apporté des éclairages sur les maladies comme l’hémochromatose primitive ou secondaire à des pathologies de l’érythropoïèse. Mais de nombreuses pathologies associées ou secondaires à des régulations anormales locales du métabolisme du fer sont en train d’émerger notamment en neurologie comme dans la maladie de Parkinson ou l’ataxie de Friedrich où les chélateurs du fer sont utilisés avec succès ou en cardiologie où le fer injectable est utilisé dans les insuffisances cardiaques. Plus nous avançons dans la compréhension de ces régulations complexes plus nous découvrons et découvrirons de nouveaux acteurs qui nous éclairent sur la physiologie et la physiopathologie des anémies mais aussi d’autres maladies et, nous l’espérons, nous apporterons de nouvelles cibles thérapeutiques. La découverte de l’EPO en est un exemple remarquable qui a apporté des éclairages importants à la fois sur la régulation de l’hypoxie et dont l’utilisation thérapeutique a révolutionné la prise en charge de l’anémie de l’insuffisance rénale et de certaines myélodysplasies. Plus récemment la découverte de l’effet de récepteurs solubles des membres de la famille du TGF-β (luspatercept et sotatercept) dans le traitement de l’érythropoïèse inefficace des thalassémies et de certaines myélodysplasies en est un exemple remarquable. L’érythropoïèse est sans doute le système associé à la plus grande prolifération cellulaire qui soit (2 millions de globules rouges fabriqués par seconde) mais aussi le plus finement régulé mais dont les précurseurs ont pour particularité originale d’utiliser le programme d’apoptose à la fois pour réguler leur mort mais aussi leur différenciation. Nul doute que la compréhension de ce système apportera aussi des éléments importants pour traiter le cancer mais aussi les maladies dégénératives. Dans ce dossier nous vous proposons d’opter pour une nouvelle lecture de l’érythropoïèse du métabolisme du fer à l’heure où de nouveaux concepts de thérapies ciblées voient le jour, de revisiter les diagnostics différentiels et la thérapeutique des anémies mégaloblastiques, sans oublier les nouvelles approches en médecine transfusionnelle. En espérant que cette thématique d’étude continuera à attirer les plus jeunes et que de nombreux secrets sont encore à découvrir ainsi que leurs applications dans différents champs de la médecine. La rédaction remercie chaleureusement les auteurs d’avoir su relever ce défi ! Dr Christophe MARZAC, Villejuif, christophe.marzac@gustaveroussy.fr Pr Olivier HERMINE, Paris, ohermine@aphp.com Coordinateurs du « Grand Angle » -
La thrombose est un phénomène multifactoriel se situant au carrefour de l’ensemble des spécialités médicales et chirurgicales. Théorisée par Rudolph Virchow, pathologiste allemand dès le milieu du XIXème siècle, elle reste en 2017 l’une des principales causes de morbidité et de mortalité à laquelle tout médecin sera confronté au cours de sa carrière. Il n’existe pas de prise en charge universelle de la thrombose, c’est le contexte clinique qui dicte la stratégie. À l’heure où le Pr. Agnès Buzyn, professeure d’ hématologie, accède à la fonction ministérielle, la rédaction d’Horizon Hémato se réjouit de publier ce numéro qui, tout en plaçant l’hématologie au centre de l’échiquier médical, souligne les nombreux défis à relever. Tout un symbole. Bonne lecture ! Dr Christophe Marzac Rédacteur en chef adjoint christophe.marzac@gustaveroussy.fr -
La maladie rare est définie par une prévalence de 1 sur 2 000. En France, ces maladies touchent plus de 3 millions de personnes avec plus de 8 000 maladies identifiées à ce jour. La France est un leader européen de par son engagement pour l'amélioration de la prise en charge de ces maladies. Sous l'impulsion du Ministère de la santé, trois plans nationaux maladies rares « PNMR » ont d'ores et déjà étaient mis en place. Le PNMR 1 2005-2008 a labellisé 131 centres de référence maladies rares « CRMR » associés à 501 centres de compétence « CCMR » permettant d'assurer la prise en charge et le suivi des patients au plus proche de leur domicile, en lien avec les associations de patients. Les CRMR ont 5 missions :- la coordination et l'animation de son réseau en organisant entre autre des journées nationales scientifiques ;
- l'expertise clinique à travers des réunions de concertation pluridisciplinaire « RCP », l'élaboration de recommandations et de protocoles nationaux de diagnostic et de soins « PNDS » et le recueil épidémiologique ;
- le recours en assurant une prise en charge pluridisciplinaire et pluriprofessionnelle diagnostique, thérapeutique et de suivi ;
- la recherche translationnelle, clinique ou organisationnelle contribuant à la reconnaissance de son expertise ;
- l'enseignement et la formation des professionnels de la santé.
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La prise en charge des patients présentant un lymphome de Hodgkin a significativement changé ces 5 dernières années sur la base des résultats de nombreux essais de phase III et de la disponibilité de nouvelles classes thérapeutiques qui ont changé le pronostic des patients en échec de la chimiothérapie et/ou de la radiothérapie. Le LYSA (LYmphoma Study Association) a largement contribué à l’émergence de ces nouvelles données qui ont pour certaines, établi de nouveaux standards de traitement. Le bilan d’extension de la maladie repose sur la TEP même si paradoxalement, la stratification pré-thérapeutique des patients qui guide la stratégie de prise en charge se fait encore actuellement sur des critères très « old school » basés pour les maladies localisées sur un cliché thoracique de face et la VS… De nouvelles métriques TEP telles que le volume métabolique tumoral et la distance des 2 lésions les plus éloignées émergent comme facteurs pronostiques pré-thérapeutiques et pourraient mieux stratifier le risque de la maladie et améliorer les stratégies thérapeutiques adaptées au risque. Les stratégies guidées par la TEP ont modifié les pratiques et sont devenues le standard de prise en charge permettant d’optimiser la balance entre le contrôle de la maladie et le risque immédiat et à long terme de toxicité. Cette amélioration de la balance bénéfice/risque concerne aussi la radiothérapie des formes localisées grâce à une nette réduction des champs de radiothérapie ciblant les seuls ganglions atteints (INRT). Les progrès de la biologie du lymphome de Hodgkin ont encore peu impacté les pratiques thérapeutiques mais permettent d’identifier les formes frontières avec les lymphomes agressifs médiastinaux qui ont intégré la classification WHO définissant l’entité « lymphome de forme frontière du médiastin ». L’exploration des anomalies moléculaires tumorales, difficile à obtenir par analyse de la tumeur en raison de la rareté des cellules tumorales, va être rendue plus accessible grâce à l’analyse de l’ADN tumoral plasmatique permettant une meilleure caractérisation de la tumeur, l’identification des meilleurs candidats aux nouvelles thérapeutiques dès la première ligne, et un suivi du clone tumoral sous traitement en complément de l’imagerie métabolique. Au moment où la combinaison de nouvelles molécules que ce soit le brentuximab vedotin ou les anticorps anti-PD1 à la chimiothérapie, est évaluée dans plusieurs essais randomisés prospectifs, l’enjeu est de savoir si l’utilisation de ces nouvelles molécules en première ligne thérapeutique va remplacer les stratégies actuelles chez tous les patients en supposant que leur efficacité soit au moins équivalente avec une toxicité moindre que la chimiothérapie +/- radiothérapie. Leur place dans le traitement des patients les plus âgés et les plus fragiles reste aussi à déterminer. Le défi médico-économique que représente ces molécules devrait conduire à s’interroger sur la sélection des patients les plus susceptible de répondre à ces stratégies alternatives sur la base de données biologiques et d’imagerie identifiant les patients à très haut risque d’échec de la chimiothérapie conventionnelle. Ces molécules ont actuellement une place majeure chez les patients en situation de rechute et l’efficacité des anti-PD1 en combinaison à la chimiothérapie permettant d’obtenir des taux de réponse complète de l’ordre de 90%, questionnent la pertinence des traitements intensifs suivis d’autogreffe de cellules souches hématopoiétiques (ASCT) chez les patients répondeurs. Des essais sont en cours testant des approches avec traitement de maintenance sans ASCT préalable, et pourraient changer le paradigme du traitement des lymphomes de Hodgkin en rechute. L’ensemble de ces problématiques développées dans ce nouvel opus d’Horizons Hémato dédié au lymphome de Hodgkin a été rédigé par des experts du domaine que je remercie pour leur concision et leur didactisme et qui je l’espère saura alimenter votre curiosité et vos réflexions sur ce lymphome curable chez la grande majorité des patients. Dr René-Olivier CASASNOVAS Coordinateur du "Grand Angle" -
Pendant 40 ans, les progrès thérapeutiques dans le monde de la leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ont essentiellement été obtenus par une meilleure utilisation des molécules disponibles, une meilleure gestion des soins de support et un élargissement des possibilités de réaliser des greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Nous assistons enfin maintenant à l’émergence de nouvelles molécules qui transforment le pronostic des malades atteints de ces hémopathies. La mise à disposition de ces progrès thérapeutiques se fait en partie par la coopération avec l’industrie pharmaceutique mais aussi grâce à une activité toujours plus intense de nos groupes coopératifs. Nous avons laissé le soin aux plus jeunes des membres du Conseil Scientifique LAM du groupe FILO de présenter ici certaines de ces innovations et de faire le point sur les pratiques et les recommandations concernant les LAM pour notre groupe. Les sujets abordés sont larges, allant de l’épidémiologie aux traitements différenciés des sujets jeunes ou plus âgés, de novo, en rechute ou réfractaires. Sont également présents la recherche de maladie résiduelle ici traitée par l’aspect de son évaluation en cytométrie en flux, un point sur l’allogreffe et les nouveaux médicaments ciblés anti-FLT3 anti-IDH. Un grand merci à tous les auteurs pour leurs contributions remises dans les délais et un immense merci au Professeur Marie-Christine Béné qui, telle la dentelière, avec minutie, a relu l’intégralité de ces manuscrits. Bonne lecture ! Pr Arnaud Pigneux, coordinateur du Grand angle LAM.
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